7種經方及中成藥治療室性早搏的網狀Meta分析

李海田 李金懋 趙 蕓 戴方圓 馮 偉 郝千瑩 李 平

(1 北京中醫藥大學，北京，100105； 2 清華大學中西醫結合醫院，北京，102206； 3 北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京，100029)

室性早搏(Premature Ventricular Beat，PVB)是臨床上發病較為廣泛的一類心律失常，臨床主要表現為心慌、胸悶，偶有乏力伴自汗。由于發作多為一過性，因此普通導聯心電圖的檢出率只為1%，24 h或48 h動態心電圖則為40%～75%[1]。而在只有1%檢出率的情況下，在一項心血管的健康研究中，對65歲以上患者進行10 s心電圖排查時發現，有5.2%患者現早搏[2]；隨著心電圖的時間延長，在ARIC研究中，2 min的心電圖室性早搏的檢出率為5.5%[3]。近年來由于人們的飲食生活習慣等原因，發病率也成逐年遞增趨勢，近乎每個人隨時都有早搏的發生，尤其是老年人的發病率高達69%[4]。目前西醫的主要治療手段是藥物及導管消融治療，但有研究表明，在早搏患者中應用β受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的效果與安慰劑沒有明顯差異，甚則等同于安慰劑，并且在抗心律失常的同時不排除藥物可能帶來其他類型的心律失常[5]；而消融術的成功率也因早搏起源位置的不同而大相徑庭，很難做到徹底消除并存在一定的復發率[6]。

中醫將其歸屬于“心悸”“怔忡”等，并在千百年來的發展歷史中依據辨證論治及個體化診療模式，形成了富有成效的治療經方及特色中成藥，不僅能夠減少早搏次數，也可改善患者的臨床癥狀。前期文獻檢索中，已有的研究證明，黃連溫膽湯加味、心速寧膠囊、炙甘草湯、通脈養心丸、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、天王補心丹及養心定悸膠囊均對室性早搏頗有療效[7-8]，但由于治療室性早搏藥物種類繁多，并缺乏這7類藥物之間療效直接的比較，不能為臨床提供直接證據，因此，我們將基于網狀Meta分析的方法，以實現各類藥物間的直接比較，為臨床診療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 分別依據國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database，CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database，CSPD)的檢索規則，以“黃連溫膽湯加味”“心速寧膠囊”“炙甘草湯加味”“通脈養心丸”“桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味”“天王補心丹”“養心定悸膠囊”“室性早搏”“室性期前收縮”“室早”為關鍵詞或摘要或題名，按照其各自檢索策略進行檢索，時間限定為各數據庫建庫至2021年11月5日。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.2 研究對象 臨床診斷為室性早搏患者，符合《實用內科學》《臨床心電圖學》及《中醫內科常見病診療指南(西醫疾病部分)·室性早搏》等室性早搏的診斷標準。

1.2.3 干預措施 對照組以西醫常規治療為主(以β受體阻滯劑、胺碘酮、普羅帕酮中1種或2種為常規治療)，藥物規格、劑量、種類及給藥方式不限；觀察組在對照組的基礎上加用7種經方及中成藥(黃連溫膽湯加味、心速寧膠囊、炙甘草湯、通脈養心丸、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、天王補心丹、養心定悸膠囊)中的1種，可進行加減化裁。

1.2.4 結局指標 主要結局指標：治療后總有效率。次要結局指標：不良反應例數，24 h室性早搏總有效率。

1.2.5 質量評價標準 嚴格參照Cochrane系統評價手冊標準及Jadad量表對文獻進行偏倚風險的評估：1)隨機分配方式；2)分配方式隱藏；3)對實施干預的研究者及研究對象采用盲法；4)對結果評價者施行盲法；5)結果數據的完整性，撤出或退出的理由及數目；6)選擇性的研究報告結果；7)其他的偏倚風險。若2名評價者存在沖突，則進行討論或請第三方介入進行指導。

1.3 排除標準 1)干預措施使用中醫外治及其他療法者。2)數據資料報告不全、數據重復或無法提取的研究。3)對同一研究重復發表，則進行多篇文獻的綜合提取。

1.4 資料提取 由2名本專業領域人員互相獨自搜索篩選并整理文獻資料，分別通過排除重復文獻、閱讀題目、閱讀摘要、閱讀全文等過程后確定最終納入文獻，之后2名人員進行交叉核對，若出現分歧則引入第3位評價者再次閱讀全文進行評定。

1.5 統計分析 數據分析采用Stata16.0繪制網狀結構圖，治療室性早搏的總有效率為二分類數據，計數資料選用比值比(Odds Ratio，OR)作為效應量，并采用95%置信區間(Confidence Interval，CI)來表示各研究資料的效應量，并對各干預措施間效應量進行對比分析，繪制所有干預措施的等級圖(Rankograms)，以此來確定各種治療措施的療效等級順序的可能性大小。完成比較-校正漏斗圖的繪制，同時以此對納入文獻是否有小樣本效應展開評估；不良反應及24 h室性早搏次數有效率均為二分類變量，采用OR值對其進行評估。

2 結果

2.1 文獻檢索 初步檢索文獻共計1 628篇，嚴格按照納入及排除標準，結合Endnote軟件剔除重復文獻，再通過仔細閱讀文章的題目、摘要及全文進行篩選，排除不符合要求的文獻，最終納入文獻64篇加64參考文獻標引。文獻納入流程見圖1。

圖1 文獻納入流程

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風險分析 此項研究經過2名人員獨立篩選，并未出現分歧，故不需要第三方介入，共納入符合規定的64篇RCTs文獻[9-72]，共涉及4種經方及3種中成藥，其中“黃連溫膽湯加味”“炙甘草湯加味”“通脈養心丸”“桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味”“天王補心丹”“養心定悸膠囊”“心速寧膠囊”所對應的篇數依次是12篇[17-28]、33篇[29-61]、3篇[14-16]、11篇[62-72]、2篇[12-13]、2篇[9-10]、1篇[11]；均對總有效率進行了報道，22篇[9,11,16,21-22,25-28,30,42,45,48,52,54,58,60,64,66,68-69,72]對不良反應進行了報道，12篇[12,16,24-25,27-29,33,39,43,53,58]對24 h室性早搏總有效率進行了報道；所涉及的室性早搏患者總數為5 972例，包含對照組2 915例，觀察組3 057例。見表1。納入的64篇hRCT[9-72]，所有文獻未列出盲法、分配隱藏以及是否存在其他偏倚風險，在數據的完整性方面均屬于“低風險”。偏倚見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險

表1 納入文獻的基本特征

續表1 納入文獻的基本特征

2.3 網狀Meta結果分析

2.3.1 總有效率網狀Meta結果分析 共納入64篇[9-72]文獻，形成了以西醫常規治療為中心的10個干預節點。其間網狀關系見圖3。最大的藍色圓形面積代表西醫常規治療，提示以西醫常規觀察組作為干預措施的樣本量最多。在總有效率的網絡圖中，線條的粗細代表各種干預措施的納入研究數量多少，前3名由粗到細依次為炙甘草湯加味聯合西藥常規、溫膽湯聯合西藥常規及炙甘草湯加味，即提示這3種干預措施與西醫常規治療比較研究較多，剩余以此類推。其中未見閉合環狀，即各個干預措施在原始研究中并未進行直接比較，故不需要進行不一致性檢驗，可采用一致性效應模型進行網狀Meta分析。比較校正圖顯示，散點大致分布在中線兩側，提示效應模型的發表偏倚較小，但存在小樣本的影響。見圖4。在網狀Meta分析產生的45個比較結果中，有9個和西藥常規治療比較差異有統計學意義(P<0.05)。分別為桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味(OR=5.46，95%CI為2.74～10.86，P<0.05)，桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味聯合西藥常規(OR=5.32，95%CI為2.64～10.71，P<0.05)，養心定悸膠囊聯合西藥常規(OR=5.04，95%CI為2.01～12.62，P<0.05)，炙甘草湯加味聯合西藥常規(OR=4.08，95%CI為3.09～5.39，P<0.05)，天王補心丹(OR=4.09，95%CI為1.40～101.97，P<0.05)，心速寧膠囊聯合西藥常規(OR=3.99，95%CI為1.26～12.66，P<0.05)，炙甘草湯加味(OR=3.33，95%CI為2.15～5.17，P<0.05)，溫膽湯加味(OR=3.39，95%CI為2.35～4.89，P<0.05)，通脈養心丸聯合西藥常規(OR=3.13，95%CI為2.35～4.36，P<0.05)，其余差異無統計學意義。見表2。7種藥物治療室性早搏總有效率方面的排序為：桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味>桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味聯合西藥常規>養心定悸膠囊聯合西藥常規>炙甘草湯加味聯合西藥常規>天王補心丹>心速寧膠囊聯合西藥常規>炙甘草湯加味=溫膽湯加味聯合西藥常規>通脈養心丸聯合西藥常規>西藥常規。見表3，圖5。

圖3 各干預措施總有效率網狀結構

圖4 總有效率比較矯正漏斗圖

表2 總有效率Meta分析

續表2 總有效率Meta分析

表3 10種干預措施治療室性早搏總有效率網狀Meta分析結果排序

圖5 10種干預措施有效率的優選概率排名曲線療效排序

2.3.2 治療后24 h室性早搏有效率網狀Meta分析結果 納入研究中12篇[12,16,24-25,27-29,33,39,43,53,58]報道了治療后24 h室性早搏有效率，共涉及室性早搏患者1 399例。在網狀圖中，形成了以西醫常規治療為中心的6個干預節點，最大的藍色圓形面積代表西醫常規治療，提示以西醫常規觀察組作為干預措施的樣本量最多，前3名由粗到細依次為炙甘草湯加味聯合西藥常規、溫膽湯聯合西藥常規及炙甘草湯加味，即提示這幾組干預措施與西醫常規治療之間對比研究較多，剩余以此類推。其中未見閉合環狀，即各個干預措施在原始研究中并未進行直接比較，故不需要進行不一致性檢驗，可采用一致性效應模型進行網狀Meta分析。比較校正圖顯示，散點大致分布在中線兩側，提示效應模型的發表偏倚較小，但存在小樣本的影響。見圖6～7。在網狀Meta分析產生的15個比較結果中，有4個和西藥常規治療比較差異有統計學意義，分別為炙甘草湯加味聯合西藥常規(OR=3.59，95%CI為1.90～6.78，P<0.05)，溫膽湯加味聯合西藥常規(OR=2.50，95%CI為1.34～4.67，P<0.05)，通脈養心丸聯合西藥常規(OR=3.06，95%CI為2.15～4.36，P<0.05)，天王補心丹(OR=13.70，95%CI為1.59～118.13，P<0.05)，此外天王補心丹與炙甘草湯加味之間也差異統計學意義，其余差異無統計學意義。見表4。7種藥物在改善24 h室性早搏方面的療效排序為：天王補心丹>炙甘草湯加味聯合西藥常規>通脈養心丸聯合西藥常規>溫膽湯加味聯合西藥常規>炙甘草湯加味>西藥常規。見表5，圖8。

圖6 各干預措施治療后24 h室性早搏有效率網狀結構

表4 治療后24 h室性早搏有效率Meta分析結果

圖7 治療后24 h室性早搏總有效率比較矯正漏斗圖

表5 6種干預措施治療后室性早搏有效率網狀Meta分析結果排序

2.3.3 不良反應網狀Meta結果分析 所納入文獻中共有22篇文獻[9,11,16,21-22,25-28,30,42,45,48,52,54,58,60,64,66,68-69,72]提及不良反應，其中4篇[27,30,58,60]研究中2組均未發生不良反應，共涉及9種不同干預措施。見圖9。網狀Meta分析結果提示，與西醫常規治療比較，桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味(OR=0.16，95%CI為0.06～0.40，P<0.05)，炙甘草湯加味(OR=0.37，95%CI為0.14～0.97，P<0.05)不良反應發生率更低，桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味(OR=0.16，95%CI為0.04～0.69，P<0.05)比桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味聯合西藥常規不良反應發生率低。見表7。不良反應發生率由高到低依次為：西藥常規>桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味聯合西藥常規>心速寧膠囊聯合西藥常規>炙甘草湯加味聯合西藥常規>溫膽湯加味聯合西藥常規>通脈養心丸聯合西藥常規>炙甘草湯加味>養心定悸膠囊聯合西藥常規>桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味。見表8，圖10。

圖8 6種干預措施治療后24 h室性早搏有效率SUCRA療效排序

圖9 不良反應網狀結構

圖10 9種干預措施不良反應SUCRA療效排序

表7 不良反應率Meta分析

表8 9種干預措施治療室性早搏不良反應網狀Meta分析結果排序

圖11 有效性-耐受性

3 討論

室性早搏是指希氏束及其分支以下心室肌的異位興奮灶提前初期而產生的室性期前收縮，按照病因分為器質性室性早搏和功能性室性早搏，按照程度分為偶發性室性早搏和頻發性室性早搏，其診斷主要依靠標準導聯心電圖以及24 h動態心電圖，前者出現1個室性早搏即可診斷，后者數目超過30個即可診斷為頻發室性早搏[73]，對于部分偶發室性早搏經過健康教育可恢復正常，但頻發室性早搏可能會導致心功能低下，引起不同程度的心肌損害，目前24 h動態心電圖室性早搏數量占總心搏數的比值>20%已經成為心血管死亡的高危因素，西醫主要治療方法為健康教育、抗心律失常藥物治療、導管射頻消融、物理療法以及神經節阻滯等[74]，但《2020室性心律失常中國專家共識(2016共識升級版)》指出：對于非器質性室性早搏不推薦藥物治療[75]，即使器質性室性早搏應用藥物也應該在治療原發性疾病的基礎上加用抗心律失常藥物，并且其使用抗心律失常藥物的目的并不主要是減輕患者的臨床癥狀，而是防止惡性心律失常的發生，并且其療效有限；由于導管射頻消融為創傷性操作，價格昂貴，成功率較低以及手術適應證未達到統一化等原因并未被患者所接受，也無法得到普及。現階段，由于人們作息規律及飲食習慣的改變，室性早搏群體逐漸年輕化，對于偶發少量或無器質性病變的室性早搏，達不到西醫指南用藥標準，而僅予以生活指導之后，患者仍存在胸悶、心慌、疲勞甚至暈厥等影響生活的臨床癥狀；對于臨床上早搏頻發患者因畏懼手術或者西醫治療不良反應的患者，不進行積極干預，極易出現心臟電生理紊亂甚至出現心源性猝死[76]。

中醫將室性早搏歸屬于“心悸”“怔忡“范疇，早在《黃帝內經》時期就已經明確指出其病機為邪火擾亂心神，隨著人們對疾病的不斷深入的研究，后世的醫家陸續提出陽虛體寒、陰陽不調、痰火擾心、陰虛火旺以及心腎不交等病機，直到現代社會，各醫家認為本虛標實為其根本病機，以氣血陰陽虛弱為發病之本，再夾雜瘀血、痰濁、痰火等標實之證[77]。故在治療上，多秉承標本兼顧的原則，通過四診合參準確辨證的方法來進行個體化診療，經過不斷的實踐與探索，已經形成一批頗有特色的治療室性早搏的經方以及中成藥，并且經過臨床試驗研究[7-72]，不僅可以有效減少室性早搏次數，提高臨床有效率，還能改善患者臨床癥狀以及焦慮心理，因此我們在基于中藥湯劑及中成藥的RCT基礎上，對7種湯劑及中成藥的療效進行了直接比較。此外，7種經方及中成藥根據所治療的室性早搏的性質不同，可以分為虛實2類，治療虛證室性早搏的為桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味、養心定悸膠囊、炙甘草湯加、天王補心丹、通脈養心丸；治療實證室性早搏的是心速寧膠囊和溫膽湯加味。此外，《素問·舉痛論》曰：“驚則心無所依，神無所歸，慮無所定，故氣亂矣。”心悸的病位主要在心，病性虛實兩端，虛者為氣血陰陽虧損，心失所養，神不潛藏；實者為氣滯、血瘀、痰濁、水飲等致心脈不暢，心神受擾，引發心悸。根據結果分析，治療虛證室性早搏的臨床總有效率為：桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味>桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味聯合西藥常規>養心定悸膠囊聯合西藥常規>炙甘草湯加味聯合西藥常規>天王補心丹>炙甘草湯加味>通脈養心丸聯合西藥常規.治療后24 h室性早搏減少有效率結果：天王補心丹>炙甘草湯加味聯合西藥常規>通脈養心丸聯合西藥常規>炙甘草湯加味。不良反應由高到低為：桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味聯合西藥常規>炙甘草湯加味聯合西藥常規>通脈養心丸聯合西藥常規>炙甘草湯加味>養心定悸膠囊聯合西藥常規>桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味。治療實證室性早搏的結果提示：臨床總有效率心速寧膠囊聯合西藥常規>溫膽湯加味聯合西藥常規。不良反應由高到低為心速寧膠囊聯合西藥常規>溫膽湯加味聯合西藥常規。

4 小結

本研究通過網狀Meta分析的方法，對桂枝甘草龍骨牡蠣湯加味、養心定悸膠囊、炙甘草湯加味、天王補心丹、心速寧膠囊、溫膽湯加味以及通脈養心丸的臨床總有效率、治療后24 h室性早搏減少有效率以及不良反應進行了比較排序，并得出一定結論，填補了經方及中成藥治療室性早搏的空窗，具有一定的可參考性，但仍存在以下不足：1)所納入的原始研究質量稍低，每種類型的藥物所對應的文獻數量存在偏差，比如心速寧膠囊以及養心定悸膠囊的RCT數量較少，對臨床的指導意義有所欠缺；2)各藥物之間均為通過西醫間接比較，直接比較較少，證據等級有待提高；3)并非所有研究均包含次要結局指標，在對其評價時無法全面涵蓋。因此在之后的研究中，需要更多高質量的臨床試驗對結果進行修正，并需要各種藥物之間的直接比較來彌補本研究的不足之處，以期為臨床提供更加可靠而安全的療效指標及治療依據。