細胞焦亡及其相關疾病研究進展

于雯龍，苑慶欣，于春龍，于洪博

(黑龍江八一農墾大學，黑龍江 大慶 163319)

細胞的死亡方式具有著程序性和非程序性的區別，其中程序性細胞死亡包括細胞凋亡和細胞焦亡等。凋亡是機體生理性的主動自發的一種程序性的細胞死亡方式，而細胞焦亡與細胞凋亡存在部分相似性的同時又有區別于細胞凋亡。細胞焦亡與細胞凋亡在形態學和病理生理學等層面上具有很大不同，比如細胞凋亡常伴隨著細胞核結構的變化，可形成凋亡小體，細胞凋亡不會將細胞內部的內容物釋放到細胞外，可以起到抑制炎癥的作用；而細胞焦亡具有快速的質膜破裂，釋放出細胞內容物以及促炎介質，這些物質能夠對機體的免疫應答反應產生影響。細胞焦亡作為近年來新提出的一種程序性細胞死亡方式，與機體多種疾病的發生具有密不可分的聯系，本文主要從細胞焦亡概念的提出、細胞焦亡的形態學特征和分子機制以及細胞焦亡與疾病的關系等方面對細胞焦亡這一細胞程序性死亡方式進行綜述。

1 細胞焦亡概念的提出

1.1細胞焦亡的發現 1992年，細胞焦亡這一現象在感染了福氏志賀菌的巨噬細胞中首次被發現，在此之后又有研究發現在感染了傷寒沙門氏菌的巨噬細胞中也有類似現象的發生。最初這種細胞死亡方式被人們認為是細胞凋亡，直到2001年，Cookson等[1]研究表明，這種細胞死亡方式具有半胱氨酸蛋白酶1(Caspase-1)活性依賴性，不同于具有Caspase-3活性依賴性的細胞凋亡，Cookson等首次將這一細胞死亡形式定義為具有Caspase-1依賴性的細胞死亡形式。

1.2細胞焦亡的命名 細胞焦亡(pyroptosis)這一概念在2001年首次被提出，這一單詞來源于古希臘語，在古希臘語中“pyro”指火或者發熱，“ptosis”指下落，由此體現出細胞焦亡這一細胞死亡方式具有炎癥性質。在2015年對于炎癥性介質caspase的激活引起細胞凋亡的問題得到了初步解答，經研究發現GSDMD是炎癥性caspase的底物，其裂解后通過在細胞膜上形成小孔引起細胞焦亡。

2 細胞焦亡的形態學特征和分子機制

2.1細胞焦亡的形態學特征 細胞焦亡在形態學上具有細胞凋亡和細胞壞死的部分形態學特征的同時也與細胞凋亡和細胞壞死在形態學上有著許多區別。細胞焦亡時質膜完整性喪失，細胞內容物釋放到細胞外環境中，這與細胞壞死的特征具有一定的相似性，但與細胞凋亡時的細胞質膜完整性有著明顯區別。

機體細胞發生焦亡時，細胞迅速膨脹，細胞質膜出現破裂，形成直徑在1 nm-2 nm之間的小孔[2]，細胞膜的通透性增加，鉀離子外流、鈉離子內流，細胞膜的離子梯度消失，細胞膜失去控制細胞內外物質進出的能力，導致細胞發生滲透性腫脹，胞內物質流出，細胞核逐漸變圓的同時出現核濃縮的現象。

染色體DNA發生降解，這一過程由一種核苷酸內切酶所介導，細胞焦亡過程中的細胞質膜破裂以及染色質DNA降解均受到caspase-1激活的影響[3]。

2.2細胞焦亡的分子機制 細胞焦亡的激活途徑通常部分為經典細胞焦亡途徑以及非經典細胞焦亡途徑，經典細胞焦亡主要由炎癥小體激活Caspase-1，而非經典細胞焦亡途徑則由胞質脂多糖(lipopolysacharide，LPS)激活。

經典細胞焦亡與多種半胱氨酸蛋白酶有關，其中caspase-1和caspase-11對于細胞焦亡具有主要的介導作用[4]。炎癥小體受到來自不同途徑的內源性和外源性的刺激信號激活caspase-1，引起細胞膜小孔的形成，細胞發生滲透性腫脹，進而導致細胞破裂，胞內物質流出，炎性小體作用于下游分子，進而誘導IL-1β、IL-18、IL-6等炎癥細胞因子以及其他黏附分子和炎性因子的合成與釋放過程，并且激活更多的炎癥細胞，從而放大局部和全身的炎癥反應，這也是細胞焦亡過程發生的主要機制。

非經典細胞焦亡途徑是一種非依賴Caspase-1的細胞焦亡途徑，Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11具有著激活非經典焦亡途徑的作用，Caspase-4、Caspase-5在受到胞質內LPS的刺激后可與其保守結構脂質A直接結合并被激活[5]，活化后的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11切割GSDMD蛋白[6]，促進細胞焦亡的發生。Pannexin-1作為細胞膜上具有控制小分子物質進出的通道蛋白，在非經典細胞焦亡途徑過程中具有著重要的作用，Caspase-11激活后能夠導致Pannexin-1蛋白斷裂形成通路，將細胞內的ATP釋放到細胞外，而在P2X7受體受到ATP的長期刺激后，P2X7通道開放，使大量離子如K+、Na+等外流，進而打破細胞膜內外的離子平衡狀態，使細胞發生滲透性腫脹，細胞膜破裂，最終細胞死亡[7]。

3 細胞焦亡與相關疾病

3.1細胞焦亡與心血管疾病 細胞焦亡對于心血管系統的疾病造成的影響多見于冠狀動脈粥樣硬化，在冠狀動脈粥樣硬化患者主動脈的炎性小體表達明顯高于正常水平[8]，與其相關的下游分子在冠狀動脈粥樣硬化斑塊中的表達也明顯高于非冠狀動脈粥樣硬化的血管，經研究表明，1，25-二烴基維生素D3能夠有效抑制心肌細胞焦亡信號通路，從而達到阻止心肌細胞死亡的目的，在經過1，25-二烴基維生素D3的治療后，病情普遍得到改善。而在高血糖環境下miRNA-9可作用于蛋白ELAVL1，進而抑制caspase-1以及IL-1β在心肌細胞中的表達，阻止高血糖誘導下的心肌細胞焦亡，這一研究成果也有助于糖尿病心肌病的治療，此外NLRP3炎性小體基因也與caspase-1以及IL-1β在心肌細胞中的表達有關[9]，因此表明NLRP3可能也與糖尿病心肌病的發生有關。NLRP3炎性小體還可通過參與無菌炎癥反應的信號誘導細胞焦亡進而引發心肌梗塞，因此抑制NLRP3的激活對于改善心臟功能以及心室重構有著重要作用。此外還有多重細胞焦亡經過各種途徑參與多種心血管疾病的發生。

3.2細胞焦亡與感染性疾病 細胞焦亡最早被發現于被細菌感染的巨噬細胞中的促炎程序性細胞死亡方式，可見細胞焦亡與感染性疾病有著密不可分的關系，在李斯特桿菌、沙門桿菌、志賀桿菌等細菌感染類疾病中，均有細胞焦亡的產生，炎性小體介導caspase-1激活，進而清除機體的病原微生物，這也是機體清除病原微生物的有效免疫機制之一。在研究中發現沙門桿菌在腸系膜淋巴結誘導細胞焦亡，通過介導炎性因子的釋放起到激活機體免疫機制的作用，進而清除機體內感染的細胞，以此來達到阻止病原體擴散的目的。有研究表明，在免疫缺陷病毒1型感染過程中，大多數CD4+T細胞是以細胞焦亡的形式死亡的，同時機體內caspase-1表達增加，IL-1β、IL-18的分泌增加，在caspase-1抑制劑的處理下，組織由免疫缺陷病毒1型誘導的細胞焦亡，未來細胞焦亡可能作為機體感染性疾病研究的新方向。

3.3細胞焦亡與神經系統疾病 細胞焦亡產生的炎癥反應與許多神經系統疾病的發生和發展有著緊密的聯系，NLRP3是中樞神經系統中最豐富的炎性小體，也是許多的神經系統疾病的主要參與者之一[10]。在研究中發現，癲癇、腦缺血性疾病、中樞系統感染等許多神經系統疾病都與caspase-1有關，這些疾病存在著IL-1β和IL-18表達水平的增加等多種細胞焦亡的典型反應，而caspase-1抑制劑有助于一些神經系統疾病的治療，具有caspase-1依賴性的經典細胞焦亡途徑對于神經系統疾病具有重要影響，對于細胞焦亡的研究未來可能會對神經系統的相關疾病治療具有重要意義。

4 結語

細胞焦亡作為近年來剛提出的一種程序性細胞死亡方式，不僅在形態學和分子機制方面有著重要的研究價值，細胞焦亡在許多疾病的發生和發展過程中也扮演著相當重要的角色。因此，了解細胞焦亡的發生以及調控機制，對于掌握一些疾病的治療和預防措施具有重要意義，對于細胞焦亡的進一步研究可能為疾病防治提供一個新的方向。