抗血管生成治療聯合免疫檢查點抑制劑在實體瘤治療中的研究進展*

劉穎 李丹陽 徐淑寧 喬磊 李克 綜述 劉鶯 審校

近年來，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫治療在腫瘤治療領域實現了新的突破[1-2]。細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（cytotoxic T lympocyte antigen-4，CTLA-4）是最早發現的參與T細胞負性調控的免疫檢查點[3]。其他的免疫檢查點主要包括程序性死亡受體（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）和T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）。2011年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準伊匹木單抗（ipilimumab）為第一個以CTLA-4為靶點的單克隆抗體。Ipilimumab可以顯著延長不可切除或轉移性黑色素瘤患者的總生存（median overall survival，mOS），mOS為10.1個月[4-5]。鑒于ipilimumab在臨床上的成功應用，以PD-1和PD-L1為靶點的單克隆抗體的研究也得到了廣泛的開展。免疫檢查點抑制劑在不同的瘤種中療效差別顯著，總體單藥的客觀有效率（objective response rate，ORR）約20%～30%[5]。異常血管生成是腫瘤生長的一個重要過程，其中促血管生成因子如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等不僅是血管增殖的調控因子，同時也是腫瘤免疫微環境中重要的調節因子。這些促血管生成因子打破了促血管生成與抗血管生成作用之間的平衡，導致血管異常增殖，最終造成了缺氧、酸中毒的免疫抑制微環境，免疫抑制微環境有利于腫瘤發生免疫逃逸及遠處轉移。抗血管生成藥物具有腫瘤血管正常化及減輕免疫抑制狀態等作用，通過與免疫檢查點抑制劑聯合使用，達到改善免疫微環境、促進血管重塑、增加免疫效應細胞浸潤等作用，從而進一步提高抗腫瘤療效。研究表明，與單藥治療相比，抗血管生成治療聯合免疫檢查點抑制劑顯著提高了多種實體瘤的治療療效，在臨床應用中發揮著越來越重要的作用[6-7]。本文對目前免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物聯合治療在實體瘤中的研究進展進行綜述。

1 抗血管生成治療聯合免疫檢查點抑制劑的作用機制

1.1 異常腫瘤血管及免疫抑制微環境的形成

血管生成是指在原有微血管的基礎上通過“芽生”的方式形成新的血管，其不僅參與了創傷愈合等生理過程，而且在腫瘤的生長和轉移中也發揮著關鍵作用[8]。在正常組織中，促血管生成因子與血管生成抑制因子之間處于平衡狀態。生理性血管生成是一個受控良好的過程，當新生血管的需求得到滿足時此過程會減弱。然而在腫瘤中，由于促血管生成因子的過度表達，血管生成過程會持續性存在。在促血管生成因子（如VEGF、BFGF等）的作用下，腫瘤血管迂曲、纏繞、膨大且分布紊亂，新生血管滲漏，周細胞覆蓋松散，導致血管通透性增加，從而使組織間質壓力增加。高間質壓力進一步使血管塌陷、腫瘤細胞灌注減少，產生缺氧和酸中毒的腫瘤免疫微環境（tumor microenvironment，TME）。血管異常及灌注受損也會限制抗腫瘤藥物和免疫細胞等從血液循環中進入腫瘤，抑制其抗腫瘤活性[9]。抗血管生成治療可以通過降低血管通透性、降低間質壓力，改善腫瘤的血流和灌注，使腫瘤血管的結構和功能表型與正常血管的表型更接近，此狀態稱為“血管正常化”。然而，過度的、長時間抗VEGF治療可以誘導其他促血管增殖通路的激活產生繼發耐藥[10]。

異常血管的形成可以通過多種機制產生免疫抑制作用，具體機制如下：

1.1.1 對免疫細胞黏附和浸潤的影響 1）實體瘤免疫微環境中存在的促血管生成因子如VEGF等，導致異常的腫瘤血管生成增加，使免疫細胞依賴功能性血管進入組織的能力降低。2）在腫瘤的免疫治療中，T細胞的激活是必不可少的。T細胞依賴于內皮黏附分子，如細胞間黏附分子1（intracellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）等表達而滲入腫瘤。然而，在腫瘤組織中，堿性成纖維細胞因子等細胞因子表達上調，促進內皮細胞表達內皮素B受體，從而抑制ICAM-1和VCAM-1等的表達，減少T細胞向腫瘤的浸潤[11]。

1.1.2 免疫抑制型TME的形成 1）缺氧通過上調趨化因子CCL22和CCL28的表達，增加了調節性T細胞的募集。調節性T細胞可通過分泌免疫抑制細胞因子如白介素-10，轉化生長因子-β等抑制抗原提呈細胞和免疫效應細胞的活性[12]。2）在缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的刺激下，腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）向免疫抑制型M2樣表型分化。3）VEGF促進骨髓來源的抑制細胞（myeloid-derived suppressive cells，MDSCs）的募集，MDSCs抑制抗原呈遞和細胞毒性T淋巴細胞的活性。4）成熟的樹突狀細胞在免疫治療中發揮著重要作用，VEGF通過與樹突狀細胞上的血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）結合，抑制核因子κB的轉錄激活作用進而影響樹突狀細胞的分化和成熟。由于缺乏主要組織相容性復合分子和共刺激分子（如B7-1、B7-2）的表達，不成熟的樹突狀細胞不能向T細胞呈遞腫瘤抗原，因此T細胞的活化及抗腫瘤免疫作用受到阻礙[13]。5）既往的研究證實，PD-L1是缺氧誘導因子的靶點，缺氧促進腫瘤細胞、樹突狀細胞和腫瘤相關巨噬細胞上免疫檢查點分子如PD-L1的表達，從而誘導腫瘤內細胞毒性T淋巴細胞的衰竭[14]。6）腫瘤細胞可表達或分泌免疫抑制分子，如白介素10、轉化生長因子β、淋巴細胞活化基因-3等，抑制樹突狀細胞的成熟和活化、自然殺傷細胞活化、T細胞活化和增殖，促進免疫逃逸。綜上所述，VEGF等通過促進異常血管的生成，增加促腫瘤免疫細胞/抗腫瘤免疫細胞的比例，進而誘導免疫抑制微環境的形成。

腫瘤細胞的免疫逃逸是惡性腫瘤發生的主要機制之一。腫瘤細胞產生的VEGF-A通過上調CD8+T細胞上免疫抑制受體PD-1的表達，促進腫瘤細胞的逃逸。Fas/FasL系統在腫瘤的免疫逃逸中也發揮著重要作用。在腫瘤患者體內，T淋巴細胞在接受抗原刺激后進入活化期，T細胞在活化增殖后大量表達Fas，同時抗凋亡分子Bcl-xL水平下降，使T淋巴細胞變得對凋亡非常敏感。研究證實，VEGF-A、前列腺素E2和白介素10共同誘導腫瘤內皮細胞表達FasL，腫瘤細胞可通過Fas/FasL誘導CD8+T細胞凋亡[15]。因此，VEGF阻斷劑和阿司匹林（抑制前列腺素E2的產生）可通過阻斷FasL來增加CD8+T細胞向腫瘤組織的浸潤。此外，腫瘤細胞通過低表達或不表達Fas分子，抵抗CD8+T細胞表面FasL介導的細胞凋亡，從而逃避了CD8+T細胞的細胞毒作用的攻擊，達到免疫逃逸的目的[15]。

1.2 腫瘤血管正常化與免疫微環境的再編輯

1.2.1 基因介導的血管正常化改善免疫抑制微環境 多項動物研究結果顯示，腫瘤血管相關基因改變可以介導血管正常化，增加免疫細胞的浸潤，改善免疫抑制微環境。一項關于鼠胰島素瘤模型的研究發現，G蛋白信號調節因子5（regulator of G-protein signaling 5，RGS5）的缺失導致周細胞成熟、血管正常化，顯著減少血管滲漏和腫瘤缺氧。這些改變提高了免疫效應細胞浸潤腫瘤實質的能力，并顯著延長了小鼠的存活時間[16]。另一項研究表明，宿主產生的富含組氨酸的糖蛋白（histidine-rich glycoprotein，HRG）通過胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）依賴機制使TAMs從M2樣表型轉化成M1樣表型，增加血流灌注，促進血管正常化和抗腫瘤免疫反應，抑制腫瘤的生長和轉移[17]。

1.2.2 藥物介導的血管正常化改善免疫抑制微環境 正常情況下，促血管生成因子與血管生成抑制因子間保持動態平衡。在癌變過程中，這種平衡通常傾向于血管生成。抗血管生成藥物可以恢復這種平衡，促進血管正常化[7]。腫瘤血管正常化可直接緩解缺氧，誘導TAM向M1樣表型極化。此外，血管正常化減少了調節性T細胞和MDSC的募集，阻斷了樹突狀細胞分化的抑制信號，促進樹突狀細胞的成熟。VEGF可增強T細胞表面PD-1、CTLA-4和TIM-3等免疫檢查點的表達，抗VEGF抗體通過抑制腫瘤內CD8+T細胞表面這些免疫檢查點分子的表達，增加CD8+T細胞的浸潤，最終使免疫抑制微環境重塑為免疫支持微環境[8]。

1.3 抗血管生成藥物

血管內皮生長因子（VEGF）家族及其受體（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3）在啟動和促進腫瘤血管生成的過程中發揮著復雜的作用。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子。VEGF-A最初被發現為血管通透因子，在許多實體瘤中是腫瘤血管生成的重要介質。VEGF-A主要通過作用于其受體VEGFR-2傳遞信號[9]。根據不同的作用機制，抗血管生成藥物分為以下幾類：1）抗VEGF藥物：貝伐單抗（bevacizumab）是第一個獲批的血管靶向藥物，是一種重組人源化單克隆抗體。貝伐單抗可特異性的結合VEGF并阻斷其生物學活性，抑制VEGF與內皮細胞表面受體VEGFR結合，使腫瘤組織血管退化、新生血管生成被抑制，腫瘤細胞的生長和轉移受到阻礙。貝伐單抗已廣泛用于轉移性結直腸癌、轉移性非鱗狀非小細胞肺癌、轉移性腎細胞癌、復發/轉移膠質母細胞瘤、卵巢癌、復發/轉移性宮頸癌等的治療中。2）抗VEGFR藥物：如雷莫蘆單抗（ramucirumab），在晚期胃癌中，其已被批準為標準二線治療[18]。3）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）：TKI主要通過抑制VEGF/VEGFR信號轉導通路而抑制腫瘤的生長和增殖，代表藥物有索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、阿昔替尼（axitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）和凡德他尼（vandetanib）等。4）內皮細胞抑制劑：如重組人血管內皮抑素（恩度）。5）整合素抑制劑：如西侖吉肽（cilengitide）。6）其他：如基質金屬蛋白酶抑制劑、促血管生成素-2抑制劑、堿性成纖維細胞細胞因子抑制劑等[18]。

1.4 免疫檢查點抑制劑的作用機制及對血管生成的影響

免疫檢查點分子通過下調免疫反應，參與外周免疫耐受。免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫檢查點的負性免疫調節作用，恢復宿主的抗腫瘤免疫反應，誘導腫瘤消退[5]。

抗CTLA-4單抗：免疫檢查點分子CTLA-4是免疫球蛋白超家族的成員，主要表達于活化T細胞表面，與CD28競爭結合抗原提呈細胞表面表達的B7-1/2共刺激分子（CD80/CD86），且CTLA-4與B7分子間的親和力顯著高于CD28與B7分子間的親和力。CTLA-4向T細胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號。CTLA-4抗體通過解除T細胞活化抑制信號，恢復T細胞的功能。CTLA-4也在調節性T細胞上高表達，抗 CTLA-4抗體被認為可以通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）解除調節性T細胞的免疫抑制功能。近年來，FDA批準用于臨床治療的抗CTLA-4藥物，特別是ipilimumab，在治療晚期轉移性黑色素瘤方面取得了顯著的療效（單藥治療mOS為10.1個月）[4]。

抗PD-1/PD-L1單抗：PD-L1可表達于多種腫瘤細胞表面，如肺癌、胃癌、結直腸癌、腎癌、膀胱癌等。PD-1廣泛表達于自然殺傷細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、樹突狀細胞、單核/巨噬細胞表面，通過與PD-L1特異性結合產生活化抑制信號，阻止T細胞活化。PD-1/PD-L1通路的激活還可以調節CD4+T細胞分化為Foxp3+的調節性T細胞，抑制免疫細胞的抗腫瘤效應[19]。以上提示，PD-1/PD-L1抑制劑可以通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，促進T細胞的激活，恢復細胞毒性T淋巴細胞對腫瘤的殺傷作用。FDA已經批準的PD-1單抗包括納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）等，PDL1抗體包括阿特珠單抗（atezolizumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）、阿維魯單抗（avelumab）等。

免疫檢查點抑制劑同樣可以促進血管正常化。免疫檢查點抑制劑的血管正常化作用主要是通過干擾素-γ信號通路介導的：1）T細胞分泌的干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）通過作用于腫瘤內皮細胞的IFN-γ受體，直接下調內皮細胞上Delta樣配體4的表達，從而抑制Notch信號，促進腫瘤血管退化[20]。2）干擾素-γ誘導 CD4+Th1類趨化因子CXCL9和CXCL10的表達。CXCL9和CXCL10除了作為效應T細胞的趨化因子外，還通過刺激周細胞的募集等來抑制腫瘤血管生成[20]。

1.5 抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑聯合作用

抗VEGF治療聯合PD-1/PD-L1抑制劑可以促進抗腫瘤免疫反應。1）VEGF對樹突狀細胞抑制作用的解除導致T細胞的啟動和激活（識別）。2）抗VEGF治療使腫瘤血管系統正常化，并促進T細胞有效滲入腫瘤（招募）。3）抗VEGF治療抑制骨髓來源的抑制細胞、調節性T細胞和腫瘤相關巨噬細胞的活性，導致免疫抑制微環境重塑為免疫支持微環境（重新編輯）。4）PD-1/PD-L1抗體提高T細胞攻擊腫瘤細胞的能力（修復）。上述作用可以促進有效的腫瘤免疫，抑制腫瘤生長。然而，過度抗血管生成治療可能使血管數量減少、血液供應減少甚至中斷，致使腫瘤微環境處于缺氧狀態而導致免疫抑制。有研究通過探索抗血管生成藥物劑量與療效之間的關系，發現使用高劑量的VEGFR2抑制劑會加速惡性腫瘤的轉移，而在使用低劑量或常規劑量時，則具有抑制血管數量的作用，較低劑量的抗血管生成藥物在誘導腫瘤血管正常化方面優于較高劑量[21]。一項研究利用三陰性乳腺癌動物模型表明，低劑量的抗VEGFR-2抗體聯合PD-1抑制劑，有利于增加腫瘤中免疫效應細胞的浸潤，改善免疫微環境[22]。當與免疫檢查點抑制劑聯合時，高劑量的抗血管生成藥物可能直接破壞腫瘤血管，造成嚴重的缺氧和免疫抑制[23]。

以上提示，抗血管生成藥物不僅可以使血管正常化，還可以通過增加抗腫瘤/促腫瘤免疫細胞的比例、降低多種免疫檢查點的表達，阻斷抑制性免疫信號。免疫檢查點抑制劑不僅可以恢復免疫支持型微環境，還可以促進血管正常化。然而，如何優化聯合治療中抗血管生成藥物的劑量、持續時間以及聯合用藥的給藥順序、最佳配伍方式仍是一系列需要解決的問題。

抗血管生成藥物聯合免疫檢查點抑制劑已經在多種標準治療后失敗的晚期惡性腫瘤中顯示出確切的療效及良好的安全性。VEGFA121是VEGF-A家族的分泌型異構體（VEGF-A121、VEGF-A165、VEGFA189和VEGF-A206)，作為預測抗VEGF藥物療效的一個生物標志物已被深入探究。然而，作為一種有效的預測性生物標志物，其結果尚未完全精準。其他標志物如VEGFR-2、白介素-8等與療效的相關性也在多項研究中進行探索，但是尚未成為預測療效的生物標記物[6]。對于免疫檢查點抑制劑來說，PD-L1的表達水平、腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）、微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）等是潛在的預測生物標志物。然而，很難確定一種生物標記物適用于多種腫瘤的預測，可能是由于不同腫瘤的生物學行為及免疫原性均不相同[6]。目前為止，尚無精確的用于聯合治療的預測性生物標志物，因此需要開展更多的臨床試驗進行探索。

2 抗血管生成藥聯合免疫檢查點抑制劑在臨床中的應用

2.1 黑色素瘤

一項Ⅰ期臨床研究（NCT00790010）探索了貝伐單抗聯合伊匹木單抗治療轉移性惡性黑色素瘤。該研究共納入46例患者，中位隨訪17.3個月，結果顯示客觀緩解率達 19.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）達67.4%，mOS達25.1個月[24]。

2.2 非小細胞肺癌

一項多中心、開放標簽的Ⅲ期研究（NCT023 66143；IMpower150）旨在評估由atezolizumab、bevacizumab聯合化療一線治療轉移性非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的療效和安全性。該研究共招募1 202例患者，按1∶1∶1隨機分別入組atezolizumab+bevacizumab+卡鉑+紫杉醇（ABCP組），atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP組）及bevacizumab+卡鉑+紫杉醇（BCP組）。研究的主要終點是中位無進展生存（median progression-free survival，mPFS）和中位總生存[25]。中位隨訪15.4個月的最新結果顯示，在無EGFR/ALK突變的人群中，ABCP組較BCP組mPFS及mOS 均顯著延長，其中mPFS為8.3 vs. 6.8個 月（HR=0.62，95%CI：0.52～0.74，P＜0.01），mOS為19.2 vs. 14.7個月（HR=0.78，95%CI：0.64～0.96，P=0.02），ORR亦 優 于BCP組（ORR：63.5% vs. 48.0%，95%CI：58.2%～68.5% vs. 42.5%～53.6%），而不良事件的發生率無統計學差異。亞組分析表明，在 EGFR突變、ALK易位、PD-L1低表達或不表達以及肝轉移的患者中，ABCP組的無進展生存（progression-free survival，PFS）也長于BCP組。基于上述研究，2018年FDA批準atezolizumab聯合bevacizumab聯合卡鉑以及紫杉醇用于轉移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療（無論PD-L1表達狀態以及EGFR和ALK突變狀態如何）。

一項探索安羅替尼聯合信迪利單抗一線治療晚期NSCLC的Ⅰb期研究中，共納入22例驅動基因陰性的患者。結果表明，16例患者獲得部分緩解，ORR達72.7%（95% CI：49.8%～89.3%），DCR達100%（95% CI：84.6%～100%）。mPFS達15個月，1年無進展生存率為71.4%（95% CI：47.2%～86.0%）[26]。

2.3 小細胞肺癌

一項Ⅱ期PASSION研究納入59例鉑類化療后進展的小細胞肺癌患者，其中QD隊列47例，所有患者接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼二線治療，研究的主要終點為ORR。結果顯示在QD隊列中，16例患者達到部分緩解，ORR為34%（95%CI：20.9%～49.3%），DCR為68.1%（95%CI：52.9%～80.9%），mPFS達3.6個月，mOS達8.4個月。化療敏感和化療耐藥的患者均可從聯合治療中獲益，此項研究為進一步開展免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成治療提供了依據[27]。

2.4 肝細胞肝癌

2.4.1 bvacizumab聯合atizolizumab 肝 細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是典型的富血供腫瘤之一，其增殖、浸潤、轉移等生物學行為與新生血管密切相關。IMbrave150（NCT03434379）是一項探索atizolizumab聯合bevacizumab vs. sorafenib一線治療晚期HCC的療效和安全性的Ⅲ期研究。該研究共納入501例患者，按2∶1比例分別接受atizolizumab +bevacizumab治療或sorafenib單藥治療，直至出現不可耐受的毒性反應或失去臨床獲益[28]。研究的主要終點為OS和PFS，次要終點為ORR和緩解持續時間（duration of response，DOR）。結果顯示，atizolizumab聯合bevacizumab治療對比sorafenib單藥治療，mOS（19.2個月 vs. 13.4個月，P=0.000 9）及mPFS（6.8個月 vs. 4.3個月，HR=0.59，95%CI：0.47～0.76，P＜0.001）均顯著延長，ORR顯著提高（27% vs. 12%，P＜0.001）。兩組治療相關的≥3級不良事件發生率無差異，因此FDA批準atezolizumb聯合bevacizumab作為晚期肝癌的標準治療方案。

2.4.2 levatinib聯合pembrolizumab 一項Ⅰb期臨床研究（Keynote-524/Study 116）探索了pembrolizumab聯合侖伐替尼（lenvatinib）一線治療不可切除的HCC的安全性和耐受性。結果顯示，在接受pembrolizumab聯合lenvatinib治療的100例患者中，ORR達46%（95%CI：36.0%～56.3%），DCR達88%，mPFS為9.3個月，mOS為22個月，67%的患者發生了3級以上治療相關的不良事件（5級，3%）[29]。

除上述研究外，還有多種藥物組合證實了抗血管生成治療聯合免疫治療為晚期HCC帶來生存獲益。如SHR-1 210（PD-1抑制劑）+阿帕替尼（apatinib）、nivolumab+sorafenib、avelumab+axitinib等。綜上所述，PD-1/PD-L1單克隆抗體聯合抗血管生成治療是治療晚期肝癌的一個新方向。

2.5 晚期腎細胞癌

2.5.1 atezolizumab聯合bevacizumab IMmotion151是一項比較atezolizumab聯合bevacizumab對比sunitinib一線治療晚期腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的隨機Ⅲ期研究。共951例晚期RCC 1∶1隨機入組該研究，其中362例（39.6%）呈PD-L1陽性（PD-L1 tumor proportion score≥1%）表達。研究的主要終點為PD-L1陽性者PFS及意向性治療人群OS。目前研究數據顯示，atezolizumab聯合bevacizumab治療在PD-L1陽性者與意向性治療人群的mPFS均為11.2個月，sunitinib組則分別為7.7個月（HR=0.74，95%CI：0.57～0.96，P=0.021 7）和8.4個月（HR=0.83，95%CI：0.70～0.97，P=0.02），聯合治療組較舒尼替尼組有顯著性差異[30]。

2.5.2 axitinib聯合pembrolizumab 一項Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE426）評估了axitinib 聯合pembrolizumab對比sunitinib一線治療RCC的療效[31]。該研究共招募861例晚期腎癌患者，按1∶1的比例隨機分為2組，分別接受axitinib聯合pembrolizumab治療和sunitinib單藥治療。研究的主要終點為意向治療人群的OS和PFS。次要終點為ORR。結果顯示，聯合治療組和sunitinib組的1年生存率分別為89.9%和78.3%（HR=0.53，95%CI：0.38～0.74，P＜0.000 1）；PFS分別為15.1個月和11.1個月（HR=0.69，95%CI：0.57～0.84，P＜0.001）；ORR分別為59.3%和35.7%（95%CI：54.5～63.9，P＜0.001）。聯合治療組的療效及生存獲益均顯著提高，但是其療效與PD-L1表達水平無關。axitinib聯合pembrolizumab已被批準用于晚期腎細胞癌的一線治療。

2.5.3 axitinib 聯合avelumab Ⅲ期JAVELIN Renal 101研究共納入了886例晚期RCC，其中442例接受axitinib 聯合avelumab治療，444例接受sunitinib單藥治療。研究的主要終點是PD-L1陽性表達者的PFS和OS，次要終點是總體人群的PFS，其中PD-L1陽性患者達63.2%（560例）。結果顯示，在總體人群中聯合治療組較單藥組mPFS顯著延長（13.8個月 vs.8.4個月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.84，P＜0.001），在PD-L1陽性人群中，聯合治療組的臨床獲益進一步擴大（mPFS：13.8個月 vs. 7.2個月，HR=0.61，95%CI：0.47～0.79，P＜0.001)；ORR分別為55.2%和25.5%，OS尚未達到[32]。

2.6 三陰性乳腺癌

一項研究探索了卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancers，TNBC）的療效和安全性。該研究共入組40例晚期、既往化療線數＜3線的轉移性TNBC，隨機分為持續給藥組（30例）和間歇給藥組（10例）。結果顯示，持續給藥組ORR達43.3%，而在間歇給藥組未觀察到ORR；持續給藥組和間歇給藥組中位PFS分別為3.7個月（95%CI：2.0～6.4）和1.9個月（95%CI：1.8～3.7），DCR分別為63.3%和40.0%[33]。該研究表明PD-1抑制劑聯合抗血管生成藥物治療晚期TNBC的ORR顯著高于以往報道的PD-1/PD-L1抑制劑或阿帕替尼單藥療法，為晚期TNBC患者的治療提供了新的選擇。

2.7 其他惡性腫瘤

除上述惡性腫瘤外，國內外多項臨床試驗結果表明，與單藥治療相比，抗血管生成治療聯合PD-1/PDL1抗體在子宮內膜癌、消化系統腫瘤（如食管癌、胃癌及食管胃連接部癌、微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷結直腸癌）的治療中也具有顯著的療效及安全性[11]。晚期胰腺癌的基礎研究表明，由于胰腺特殊的免疫微環境致使僅有存在錯配修復缺陷或者微衛星高度不穩定的患者能從免疫檢查點抑制劑中生存獲益。因此免疫聯合抗血管生成治療能否實現胰腺癌治療模式的突破尚需要進一步探索[34]。

3 結語與展望

目前，抗血管生成藥物聯合免疫治療通過調節免疫微環境抑制腫瘤的生長，為多種實體瘤患者帶來了生存獲益，對于免疫耐藥的逆轉也發揮了一定的作用，但同時也存在許多問題值得思考：1）雖然PD-L1的表達水平、腫瘤突變負荷、錯配修復蛋白、微衛星不穩定狀態、腫瘤浸潤淋巴細胞等指標在一定水平上具有療效預測意義，但仍需要更精確的生物標志物來篩選獲益人群[35]。2）血管正常化具有短暫的“窗口期”，如何有效的延長正常化窗口期；探索聯合治療中每種藥物的給藥時間、順序、最佳用藥劑量可能成為下一步研究的關鍵。