結膜下注射曲安奈德治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的Meta分析

徐達華，朱 婷，陳 梅

0引言

葡萄膜炎(uveitis)是一組累及虹膜、睫狀體、脈絡膜、玻璃體、視網膜的炎癥性疾病，可發生于各個年齡階段，病因復雜，治療棘手，病情常反復發生，未得到及時治療常導致失明，發病率超過50/10萬人[1]。葡萄膜炎繼發黃斑水腫(uveitis macular edema, UME)是導致葡萄膜炎患者視力下降的主要原因，發生率約30%，各種類型葡萄膜炎均可發生。根據病因可以分為感染性和非感染性。感染性葡萄膜炎的常見病因有病毒、結核桿菌、弓形蟲等。非感染性葡萄膜炎最為常見，包括三種類型：特定類型的葡萄膜炎、特發性葡萄膜炎、伴有全身疾病的葡萄膜炎。

非感染性葡萄膜炎目前主要治療方法有糖皮質激素[地塞米松、曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)、地塞米松植入劑等]、免疫抑制劑(阿達木單抗)、非甾體類抗炎藥、抗VEGF藥物、玻璃體視網膜切除術、乙酰唑胺、腫瘤壞死因子、中藥等[2-4]。糖皮質激素是治療葡萄膜炎經典的藥物之一，是治療非感染性葡萄膜炎的首選藥物，效果顯著，并發癥少[5]。常見的類型有TA、氟輕松玻璃體腔緩釋劑植入物、地塞米松植入劑(DEX)，以TA使用最為廣泛。TA的常見給藥方式包括球后注射、Tenon囊下注射、結膜下注射、玻璃體腔注射。近些年有研究表明在治療非感染性葡萄膜炎時，結膜下注射TA比玻璃體腔注射TA的效果更佳，且不良反應的發生率更低。我們旨在比較結膜下注射TA與玻璃體腔注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的有效性和安全性，并為非感染性葡萄膜炎的治療提供循證醫學證據。

1對象和方法

1.1對象檢索前在PROSPERO進行注冊(CRD42022324039)。根據循證醫學系統進行評價分析。檢索數據庫包括萬方數據庫、中國知網(CNKI)、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、美國國立醫學圖書館(PubMed)、荷蘭醫學文摘(Embase)、Cochrane圖書館、Web of Science，檢索時間從建庫至2022-05。中文檢索詞為葡萄膜炎、黃斑水腫、曲安奈德、結膜下注射。英文檢索詞為uveitis、macular edema、triamcinolone acetonide、subconjunctival injection。采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索。當標題和(或)摘要符合檢索詞時，仔細分析摘要并排除不相關研究，必要時進行全文閱讀。納入標準：(1)明確診斷為非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫者；(2)干預措施：試驗組采用結膜下注射TA，對照組采用玻璃體腔注射TA。排除標準：(1)感染性葡萄膜炎繼發的黃斑水腫；(2)治療前6mo內接受過球周或球內注射TA者；(3)在注射曲安奈德的同時加大口服糖皮質激素級免疫抑制劑者；(4)未設置對照組的研究；(5)重復發表的文獻、無法獲取全文的文獻、動物實驗；(6)綜述、病例報告。

1.2方法

1.2.1數據提取(1)一般資料：作者、發表時間、試驗設計；(2)研究特征：原始研究病例數、平均年齡、治療方法、隨訪時間；(3)結果：最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness, CMT)、總有效率、不良反應(adverse events)。

療效評定標準[6]：(1)顯效：OCT檢查顯示黃斑水腫消退，CMT恢復正常，視力提高2行以上，FFA顯示滲漏消失；(2)有效：OCT檢查顯示黃斑水腫減輕，CMT降低，視力提高1～2行；(3)無效：CMT無變化，視力未改變，FFA顯示滲漏不變甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總數×100%。

1.2.2質量評估采用Jadad量表進行評價，從隨機方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數這3個方面進行評價，采用0～5分記錄法，≤2分定義低質量研究，≥3分則為高質量研究[7]。

統計學分析：采用Review Manager 5.4和Stata15軟件進行統計分析。連續變量資料采用加權均數差(MD)及其95%可信區間(CI)表示。二分類變量采用OR及其95%CI表示。采用卡方檢驗進行異質性檢驗，統計量為異質指數(I2)。若異質性檢驗結果P>0.10，I2<50%，則納入的各項研究無異質性，采用固定效應模型進行統計分析。若異質性檢驗結果P<0.10，I2<50%，采用隨機效應模型進行統計分析。若納入的研究因方法學不一而導致存在明顯異質性時，去除低質量研究進行敏感性分析，如未發現異質性來源，進而采用隨機效應模型合并效應量進行分析。合并效應量的統計結果用Z值表示，根據Z值得到對應P值。發表偏倚分析采用Stata15.0軟件進行Egger檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果及基本特征共檢索到相關文獻95篇，其中CNKI 13篇，維普數據庫10篇，萬方數據庫13篇，CBM 10篇，PubMed 3篇，Web of Science 13篇，EMBASE 31篇，Cochrane圖書館2篇。去重后得到55篇，經閱讀提名、摘要、全文后排除47篇，最終納入8篇文獻進行分析(試驗組337眼、對照組337眼)。所有納入的文獻均為RCT，均為單中心研究、中文研究，見圖1，表1。

圖1 文獻篩選流程與結果。

2.2納入文獻的基本特征與質量評價本系統評價所納入的研究按照Jadad量表進行評價，從隨機方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數這3個方面進行評價，采用0～5分記錄法，≤2分定義低質量研究，≥3分則為高質量研究[7]。

2.3Meta分析結果

2.3.1兩組患者治療后BCVA的Meta分析結果8項研究[8-15]中有6項報了BCVA的情況，其中1項[11]采用國際標準小數視力表進行表示，5項[9, 10, 13-15]采用五分記錄法表示，因樣本之間的國際標準小數視力和五分記錄法，無法轉換，無法進行合并，故最終只納入5項進行Meta分析。各研究之間無異質性(I2=0%，P=1.00)，故選擇固定效應模型合并效應值。Meta分析結果顯示差異具有統計學意義(MD=0.81，95%CI：0.60～1.01，P<0.0001)，試驗組結膜下注射TA改善視力方面的效果明顯優于玻璃體腔注射TA組，見圖2。

圖2 兩組患者治療后BCVA的Meta分析結果。

2.3.2兩組患者治療后CMT的Meta分析結果8項研究中有6項[9-11, 13-15]報告了治療后3mo患者CMT的情況，各研究之間無異質性(I2=0%，P=0.98)，故選擇固定效應模型合并效應值。Meta分析結果顯示差異具有統計學意義(MD=-48.35，95%CI：-58.82～-37.88，P<0.0001)，試驗組結膜下注射TA在降低CMT的效果優于玻璃體腔注射TA組，見圖3。

圖3 兩組患者治療后CMT的Meta分析結果。

2.3.3兩組患者治療后總有效率的Meta分析結果8項中共有7項[8-12, 14-15]研究報道了治療總有效率的情況，各研究之間無異質性(I2=6%，P=0.38)，故選擇固定效應模型合并效應值。Meta分析結果顯示差異具有統計學意義(OR=3.88，95%CI：2.32～6.52，P<0.0001)，結膜下注射TA治療有效的例數優于玻璃體腔注射TA組，見圖4。

圖4 兩組患者治療后總有效率的Meta分析結果。

2.3.4兩組患者治療后不良反應的Meta分析結果8項研究中有7項[8-12, 14-15]報道了兩組治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫不良反應發生情況，各研究之間無異質性(I2=26%，P=0.23)，故選擇固定效應模型合并效應值。Meta分析結果顯示差異具有統計學意義(OR=0.45，95%CI：0.32～0.62，P<0.0001)，結膜下注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的不良反應發生情況低于玻璃體腔藥物注射組，見圖5。

圖5 兩組患者治療后不良反應的Meta分析結果。

2.4敏感性分析與發表偏倚分析通過合并效應量觀察各指標的變化進行敏感性分析。結果顯示，BCVA、CMT、有效率、不良反應分析的結果均較穩定。Egger檢驗結果顯示：治療后總體有效率存在發表偏倚(P=0.033)，見圖6；BCVA、CMT、不良反應三個效應量均不存在發表偏倚(P=0.384、0.395、0.69)，見圖7～9。

圖6 有效率的Egger檢驗。

圖8 CMT的Egger檢驗。

圖9 BCVA的Egger檢驗。

3討論

非感染性葡萄膜炎的發病機制尚不完全清楚，多數認為是各種炎癥因子介導、補體系統參與的一系列免疫反應，主要包括腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(如IL-17)、前列腺素、組胺、白三烯、血小板活化因子等，這些炎癥因子共同作用對血視網膜屏障造成嚴重破壞[16-19]。非感染性葡萄膜炎可以導致多種并發癥，如黃斑水腫、白內障、青光眼、周邊視網膜增殖等[20]。以黃斑水腫較為多見，且易反復發生，預后差，最終導致視力下降。葡萄膜炎的治療方式多種多樣，主要以藥物治療為主，其中糖皮質激素最為常用，持續作用時間久，是治療感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的一線用藥[21]，TA是其代表藥物。曲安奈德是一種非天然的長效糖皮質激素，其脂溶性較好。主要的作用機制有：通過抑制前列腺素的合成、分泌，到達抗炎和抑制細胞免疫的作用；抑制毛細血管擴張，改善血視網膜屏障功能，減少蛋白質及其他大分子等物質的滲出[22]；減弱細胞中介的免疫反應及過敏反應，阻礙原發免疫的進展[23]；抑制色素上皮細胞增殖及成纖維細胞分化，從而促使組織抗炎能力增強[24]；緩解內毒素的損傷，同時可促進黃斑水腫及滲出物的吸收，改善患者癥狀[10, 25-26]。主要的并發癥包括青光眼和白內障。

為了系統評價結膜下注射TA與玻璃體腔注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發黃斑水腫的有效性、安全性，本研究對國內外公認的數據庫進行檢索，最終納入8項符合納入標準的臨床隨機對照研究，其中結膜下注射TA組337眼，玻璃體腔注射TA組337眼。分析結果表明：術后3mo隨訪發現結膜下注射TA組，在提高BCVA、降低CMT、總體有效率方面均優于玻璃體腔注射TA組，且不良反應發生率更低，差異均有統計學意義(P<0.05)。且Meta分析結果表明在合并4個效應量時，異質性較低，敏感性分析發現結果穩定可靠，治療后總體有效率存在發表偏倚(P=0.033)，BCVA、CMT、不良反應三個效應量無明顯發表偏倚(P=0.384、0.395、0.69)。

相對于玻璃體腔注射TA，結膜下注射TA也可直接作用于眼部，術后3mo復查發現結膜下注射TA也可減輕眼內炎癥、改善視力、改善黃斑水腫。結膜下注射TA的作用途徑是通過結膜血管及角膜緣血管吸收進入眼內，繼而發揮抗炎作用，需要的TA劑量更小，因此白內障、高眼壓等并發癥發病率相對也較低；結膜下注射TA的操作過程在直視下完成，易于掌握，創傷小，操作相關并發癥較少[27]。玻璃體腔注射TA作用途徑是TA直接進入玻璃體腔發揮抗炎作用，操作相對復雜，手術相關并發癥較多，最嚴重的并發癥為眼內炎。球后注射TA需要更加嚴謹，進針位置、角度、深度均需控制得當，否則可能引起眼心反射、眼外肌麻痹、球后出血、眼球穿通傷的嚴重并發癥。由此可見結膜下注射TA可以起到同樣的抗炎作用，持續作用時間均在3mo以上，且操作簡易，并發癥少。

本Meta分析主要存在以下不足之處：(1)樣本量比較小，雖然進行了全面的檢索，但是符合納入標準的研究較少，將來需要納入大樣本的研究；(2)所納入的文獻均為中文文獻，研究地點均在中國；(4)不同的研究使用的TA劑量有區別，可能在導致一定程度的偏倚；(5)總體有效率存在發表偏倚；納入的文獻質量不高。

綜上所述，對現有的研究結果進行合并后發現，在治療非感染性葡萄膜炎時，結膜下注射TA在提高BCVA、降低CMT、總體有效率方面的效果優于玻璃體腔注射TA，且不良反應發生率更低。未來仍需要大樣本、多中心、高質量的前瞻性臨床隨機對照試驗研究進一步證實此結論。