地塞米松玻璃體內(nèi)植入與雷珠單抗治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞的療效比較

沈 磊，秦書艷，趙娜娜，王 雪

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)為眼科臨床常見的一種視網(wǎng)膜血管病變，好發(fā)于40～80歲群體，其包括視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)與視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)，可導(dǎo)致視力喪失[1-2]。有調(diào)查顯示，全球范圍內(nèi)BRVO患病率為0.4%左右，CRVO患病率為0.08%左右[3]。RVO造成視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，損傷到視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)與血-視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier，BRB)，引起血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平及血管通透性增高，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫增厚，一旦累及黃斑，將造成黃斑水腫(macular edema，ME)，而ME為患者視功能降低的主要原因，怎樣有效防治ME是RVO治療的重要干預(yù)靶點(diǎn)?，F(xiàn)階段，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物或者激素為臨床治療主要方式[4]。雷珠單抗屬于抗VEGF藥物，能夠通過降低VEGF表達(dá)水平，對新生血管生成起到抑制作用，減小血管通透性，抑制滲出，達(dá)到緩解ME目的[5-6]。地塞米松植入物為皮質(zhì)類固醇藥物，具有長效性，能夠針對性調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子，減少炎癥細(xì)胞增殖，亦能調(diào)控BRB功能，起到保護(hù)光感受器細(xì)胞(包括視桿細(xì)胞以及視錐細(xì)胞等)的作用[7-8]。當(dāng)前，對比分析這兩種藥物對RVO療效的研究鮮少?；诖耍疚谋容^了地塞米松玻璃體內(nèi)植入與玻璃體腔注射雷珠單抗治療RVO的效果，以期為臨床上治療方式的選擇提供一定指導(dǎo)依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2020-05/2021-04本院門診40例40眼RVO患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)與RVO診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]相符，經(jīng)眼底熒光素血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)、散瞳眼底檢查及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)等確診；(2)年齡≥18歲；(3)單眼發(fā)病，以往無相關(guān)治療史；(4)伴ME；(5)精神正常，意識(shí)清晰，可以配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有眼外傷史；(2)合并急性感染或者自身免疫性疾病等；(3)高度近視或者惡性腫瘤患者；(4)合并其他眼底血管性疾病，比如葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管炎以及年齡相關(guān)性黃斑變性等；(5)因屈光間質(zhì)混濁或者眼球固視能力差等干擾到眼底檢查者。根據(jù)治療方式分為2組，A組采用地塞米松玻璃體內(nèi)植入治療，男8例，女12例，年齡24～80(平均59.04±8.72)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)23.68±2.38kg/m2；包括BRVO 12例12眼，CRVO 8例8眼；病程6.35±1.04mo。B組采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療，男11例，女9例，年齡26～81(平均58.63±8.54)歲；BMI 23.51±2.36kg/m2；包括BRVO 10例10眼，CRVO 10例10眼；病程6.28±1.02mo。兩組性別、年齡、BMI、RVO類型及病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署研究知情同意書。

1.2方法所有患者手術(shù)治療均由同一醫(yī)師團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)，均依據(jù)常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)相關(guān)要求操作，首先采用鹽酸奧布卡因滴眼液予以3次表面麻醉，接著分別采取聚維酮碘與生理鹽水充分沖洗結(jié)膜囊，然后在患眼顳上方角膜緣后約3.5或4.0mm位置的睫狀體平坦部進(jìn)針，于其玻璃體內(nèi)植入地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑0.7mg或者玻璃體腔注射雷珠單抗0.05mL，術(shù)后使用妥布霉素地塞米松眼膏涂眼、包扎；采用左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，3次/d，連續(xù)4d，囑咐患者術(shù)后1mo復(fù)查，B組患者每月進(jìn)行一次治療，共治療3mo，記錄ME復(fù)發(fā)情況。

觀察指標(biāo)：分別在治療前與治療12mo后進(jìn)行全面眼科檢查，記錄患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、不良反應(yīng)。由同一專業(yè)檢測人員完成OCT血流成像(OCT angiography，OCTA)檢查，相關(guān)參數(shù)為：掃描范圍與A掃描頻率分別為3mm×3mm、85000次/秒，光源波長870nm，進(jìn)行黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、淺層血管復(fù)合體(superficial vascular complex，SVC)層、深層血管復(fù)合體(dorsal vasculature complex，DVC)層、脈絡(luò)膜層與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層黃斑區(qū)血流密度(macular vascular density，MVD)、黃斑中心凹無血管區(qū)(foveal avascular area，F(xiàn)AZ)面積的測量；應(yīng)用Image J軟件處理各檢測指標(biāo)，計(jì)算3次測量數(shù)據(jù)均值。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后BCVA和CMT比較兩組治療后BCVA、CMT均較治療前得到明顯改善(P<0.05)，但兩組間比較均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后BCVA、CMT比較

2.2兩組治療前后MVD比較兩組治療后DVC層、SVC層、脈絡(luò)膜層、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層MVD均較治療前明顯增大(P<0.05)，兩組間SVC層、脈絡(luò)膜層、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層MVD比較均無顯著差異(P>0.05)，A組治療后DVC層MVD顯著大于B組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后MVD比較

2.3兩組治療前后FAZ面積比較兩組治療前后淺層與深層FAZ面積比較均無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后FAZ面積比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較兩組結(jié)膜下出血、異物感發(fā)生率比較均無顯著差異(P>0.05)；A組高眼壓發(fā)生率明顯高于B組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 眼(%)

2.5兩組復(fù)發(fā)情況比較兩組ME復(fù)發(fā)率比較無顯著差異(χ2=0.417，P=0.519)；A組11眼平均復(fù)發(fā)時(shí)間(3.45±0.36mo)明顯長于B組13眼平均復(fù)發(fā)時(shí)間(1.65±0.17mo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.079，P<0.001)，見表5。

表5 兩組復(fù)發(fā)率比較

3討論

RVO病因十分復(fù)雜，當(dāng)前尚未明確其具體發(fā)病機(jī)制[10]。以往臨床主要采取視網(wǎng)膜激光光凝法進(jìn)行RVO的治療，但之后大量研究證實(shí)[11-12]，玻璃體內(nèi)植入激素藥物或者抗VEGF藥物，能夠有效緩解RVO-ME。RVO可阻斷視網(wǎng)膜組織血液供應(yīng)，而在組織缺血缺氧條件下，將會(huì)代償性產(chǎn)生VEGF，加快新生血管生成[13]?，F(xiàn)階段，臨床常采取雷珠單抗進(jìn)行抗VEGF治療，其能有效抑制新生血管形成，降低組織血管的通透性，主要通過改善BRB功能的方式緩解視網(wǎng)膜水腫與滲出情況。此外，RVO的發(fā)生亦會(huì)伴隨炎癥反應(yīng)，機(jī)體多種炎癥介質(zhì)合成的水平升高，而地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑是具有可自行降解特征的糖皮質(zhì)激素藥物，可以降低血管通透性，對各種炎癥細(xì)胞游走、VEGF合成以及纖維素沉積產(chǎn)生抑制作用，發(fā)揮良好抗炎功效[14-15]。本研究顯示，兩組治療后BCVA、CMT均得到明顯改善，但是組間無明顯差異，表明地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑與雷珠單抗均能有效提高RVO患者視功能，并產(chǎn)生良好解剖學(xué)療效。

RVO患者因?yàn)檠茏枞?，可?dǎo)致DVC層、SVC層血供減少，同時(shí)因視網(wǎng)膜組織血流代償性增加，使得脈絡(luò)膜各層血流降低，主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜層與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層MVD明顯減小[16]。本研究中，兩組治療后SVC層、脈絡(luò)膜層、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層MVD無明顯差異，A組僅DVC層MVD增加更為顯著，雷珠單抗注射治療后，相較于DVC層與SVC層，脈絡(luò)膜層MVD與脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層MVD增加程度更大。有報(bào)道稱，DVC層血供改善能夠保證光感受器細(xì)胞與相應(yīng)視覺傳導(dǎo)通路內(nèi)各種神經(jīng)元營養(yǎng)供應(yīng)，從而改善視功能[17]。因此，考慮地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑提高RVO患者視功能與DVC層血供改善有關(guān)。RVO出現(xiàn)時(shí)，缺血缺氧造成血管閉塞、ME以及無灌注區(qū)，可損害組織結(jié)構(gòu)，使得FAZ面積也發(fā)生變化，當(dāng)前對于FAZ面積變化情況尚存在爭議。以往研究發(fā)現(xiàn)，CRVO或糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者接受抗VEGF治療后，采取FFA進(jìn)行FAZ面積的檢測，顯示FAZ面積升高[18]。本研究中，兩組治療后FAZ面積無明顯變化，組間無顯著差異，與上述研究不符。此差異可能與病例所處區(qū)域不同、測量方法不同及本次研究樣本量較少等有關(guān)。

有研究指出，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑植入手術(shù)2mo后，大約16.0%患者出現(xiàn)眼壓≥25mmHg的反應(yīng)，大多在應(yīng)用降眼壓滴眼液后得到控制[19]。本研究中，兩組結(jié)膜下出血、異物感情況相當(dāng)，但A組高眼壓發(fā)生率明顯高于B組，提示地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑更易出現(xiàn)高眼壓，6例采取降眼壓滴眼液治療后控制至正常水平，1例患者術(shù)后1mo眼壓值顯示為26.4mmHg，沒有規(guī)律性使用降眼壓滴眼液，導(dǎo)致術(shù)后2mo眼壓增加到49.7mmHg，予以降眼壓滴眼液后得到控制，全部患者嚴(yán)格依據(jù)醫(yī)囑停藥后未發(fā)現(xiàn)眼壓再升高現(xiàn)象，故建議地塞米松玻璃體內(nèi)植入術(shù)后進(jìn)行定期眼壓水平監(jiān)測。以往報(bào)道表明，玻璃體腔植入類固醇類藥物常見不良反應(yīng)為激素性高眼壓以及白內(nèi)障進(jìn)展迅速[20-21]。本次研究未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥為白內(nèi)障的病例，考慮可能與本研究納入樣本量較少，并且隨訪時(shí)間不長有關(guān)。

雷珠單抗可以特異性結(jié)合體內(nèi)VEGF，干擾VEGF同受體結(jié)合，抑制新生血管形成，有效減少血管滲漏，從而發(fā)揮治療RVO效果。地塞米松植入劑主要通過減小血管通透性，降低炎癥反應(yīng)、前列腺素以及VEGF水平，減少纖維素沉積，同時(shí)穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞，達(dá)到治療RVO目的。有研究表明，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑或者雷珠單抗治療RVO后，均具有較高M(jìn)E復(fù)發(fā)率[22-23]。本研究顯示，兩組ME復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均達(dá)到55%及以上，但是發(fā)現(xiàn)A組治療藥效持續(xù)時(shí)間更長，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(3.45±0.36mo)明顯長于B組(1.65±0.17mo)，這與國外研究[24]結(jié)果“玻璃體內(nèi)植入地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療RVO復(fù)發(fā)時(shí)間段大約為術(shù)后3～4mo與雷珠單抗復(fù)發(fā)時(shí)間<2mo”基本一致，表明地塞米松玻璃體內(nèi)植入在治療時(shí)效性方面具有較大優(yōu)勢。地塞米松植入劑此優(yōu)勢在于，其為糖皮質(zhì)激素緩釋劑，緩釋基質(zhì)主要是乙交酯丙交酯共聚物，而該物質(zhì)中含地塞米松，能夠?qū)⑵涑掷m(xù)、緩慢并且均勻釋放出來，由于可生物降低，應(yīng)用后療效能夠維持較長時(shí)間[25-26]。

綜上，與雷珠單抗相比，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑更有利于DVC層MVD的增加，療效維持時(shí)間相對較長，但更易產(chǎn)生高眼壓不良反應(yīng)，需要對其進(jìn)行密切監(jiān)測。本研究豐富了關(guān)于地塞米松玻璃體內(nèi)植入與雷珠單抗治療RVO療效對比研究的經(jīng)驗(yàn)，并提出指導(dǎo)建議，為RVO更好治療方式的選擇提供了參考。但本研究具有隨訪時(shí)間較短、樣本量較少等局限性，有待多中心、更長時(shí)間隨訪及大樣本研究進(jìn)一步補(bǔ)充論證。