三種他汀類降脂方案治療不穩定性心絞痛的療效及其對患者炎癥因子、血管內皮功能的影響

段麗萍，曹珮華，郭倩，馬瑩

1.陜西省核工業二一五醫院藥學部，陜西 咸陽 712000；2.西安醫學院醫學技術學院臨床生化檢驗教研室，陜西 西安 710021；3.陜西省核工業二一五醫院內分泌科，陜西 咸陽 712000

不穩定性心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是心內科急癥，多因心肌缺血所致，伴隨疾病進展可發展為心肌梗死或心源性猝死，病情兇險且惡化程度快，發病率呈逐年增長態勢，致死率高[1]。研究表明，UAP的發病原因及發病機制極為復雜，通常認為可能與血管內膜受損、不穩定斑塊脫落及血栓形成等因素有關[2]，故認為治療本病的關鍵在于強化血管內皮功能、調控血脂水平，穩定斑塊及減少血栓等。UAP 最常見治療藥物為他汀類藥物，其中以阿托伐他汀、瑞舒伐他汀最常見，其不僅具有降脂的作用，同時還可抑制炎癥反應、保護血管內皮功能，對改善UAP 臨床癥狀有積極作用，但關于哪種降脂方案對患者更獲益，目前仍不清楚[3-4]。本研究旨在分析不同降脂方案治療UAP的效果及對患者炎癥因子、血管內皮功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2020年10月陜西省核工業二一五醫院收治的150 例UAP 患者為研究對象。納入標準：(1)符合《慢性不穩定性心絞痛診斷與治療指南》[5]診斷標準；(2)患者知情并簽署自愿參與書。排除標準：(1)合并創傷嚴重心律失常、內分泌異常或肝腎功能不全者；(2)合并惡性腫瘤疾病或對抗生素藥物、降脂藥物過敏者；(3)心力衰竭或感染性疾病；(4)慢性阻塞性疾病或老年癡呆或神志不清者；(5)甲狀腺功能亢進或瓣膜型心臟病者；(6)合并自身免疫性疾病或難治性高血壓；(7)正在接受強化他汀或強化降脂藥物治療者。按照隨機數表法將患者分為對照組、觀察1組和觀察2組，每組50例。三組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

表1 三組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 對照組患者接受常規治療，如硝酸酯類、阿司匹林、低分子肝素或β受體阻滯劑等。觀察1組患者在對照組治療的基礎上聯合瑞舒伐他汀(生產廠家：阿斯利康制藥有限公司；規格：10 mg×7片；國藥準字：H20051408)10 mg/次治療，1次/d。觀察2組患者在對照組治療的基礎上聯合瑞舒伐他汀20 mg/次治療，1次/d。三組患者均治療2個月。

1.3 觀察指標 (1)心絞痛發作頻率及持續時間：比較三組患者治療前及治療2 個月后心絞痛發作頻率及持續時間變化。(2)炎癥因子：采集三組患者治療前后5 mL空腹靜脈血，抗凝后離心分離血清，采用ELISA 法檢測血清中C 反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)濃度，試劑盒由江蘇科特生物公司，步驟以說明書為準。(3)血管內皮功能：采集三組患者治療前后5 mL 空腹靜脈血，抗凝后離心分離血清，采用硝酸還原酶法測定血清中一氧化氮(NO)水平，采用ELISA 法測定血管內皮生長因子(VEGF)水平，血清內皮素-1(ET-1)由黃嘌呤氧化酶法測定，試劑盒均由上海晶抗生物公司提供，按說明書檢測。(4)不良反應：統計三組患者治療期間的不良反應發生情況。包括乏力、皮疹、胃腸道反應和心力衰竭。

1.4 統計學方法 應用SPSS18.0 統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者治療前后的心絞痛發作頻率及持續時間比較 治療前，三組患者的心絞痛發作頻率、持續時間比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組患者的心絞痛發作頻率、持續時間均降低，且觀察2組患者低于觀察1組和對照組，而觀察1組患者明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者治療前后的心絞痛發作頻率及持續時間比較(±s)

表2 三組患者治療前后的心絞痛發作頻率及持續時間比較(±s)

組別例數心絞痛發作頻率(次/d)持續時間(min)對照組觀察1組觀察2組F值P值50 50 50治療前5.87±0.81 5.79±0.92 5.83±0.88 0.127 0.903治療后3.71±0.31a 3.01±0.37ab 2.31±0.41abc 183.251 0.001治療前15.41±3.31 15.29±4.21 15.09±3.72 0.093 0.912治療后8.31±1.21a 6.31±0.97ab 4.41±0.76abc 191.281 0.001

2.2 三組患者治療前后的炎癥因子比較 治療前，三組患者的CRP、TNF-α、IL-8 水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組患者的CRP、TNF-α、IL-8 水平均降低，且觀察2 組明顯低于觀察1組和對照組，觀察1組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

表3 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05，與觀察1組比較，cP<0.05。

組別例數CRP(mg/L)TNF-α(ng/L)IL-8(ng/L)對照組觀察1組觀察2組F值P值50 50 50治療前9.97±1.32 10.12±1.42 10.01±1.36 0.162 0.851治療后7.12±0.98a 5.98±1.01ab 4.87±0.76abc 74.221 0.000治療前133.41±5.11 132.98±5.87 133.08±6.77 0.074 0.931治療后98.41±7.13a 84.41±6.09ab 70.41±5.91abc 239.312 0.001治療前98.31±7.12 98.01±6.78 96.98±7.32 0.491 0.616治療后76.31±5.33a 70.34±4.86ab 61.31±5.33abc 106.352 0.001

2.3 三組患者治療前后的血管內皮功能比較 治療前，三組患者血管內皮功能比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，三組患者的ET-1、NO 均降低，且觀察2組明顯低于觀察1組和對照組，觀察1組明顯低于對照組，而VEGF 升高，且觀察2 組明顯高于觀察1 組和對照組，觀察1組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后的血管內皮功能比較(±s)

表4 三組患者治療前后的血管內皮功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與觀察1組比較，cP<0.05。

組別例數ET-1(pg/mL)NO(μmol/L)VEGF(pg/mL)對照組觀察1組觀察2組F值P值50 50 50治療前114.41±21.09 113.98±20.41 113.02±14.89 0.071 0.932治療后89.41±9.33a 80.41±10.34ab 68.41±9.23abc 59.641 0.001治療前41.41±5.33 41.98±6.87 40.98±5.89 0.343 0.712治療后71.31±7.23a 60.41±6.09ab 51.15±5.98abc 122.081 0.001治療前176.31±18.31 175.98±15.91 175.01±16.45 0.082 0.923治療后210.41±15.35a 223.31±16.45ab 246.41±15.98abc 65.773 0.001

2.4 三組患者的不良反應比較 三組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.298，P=0.698>0.05)，見表5。

表5 三組患者的不良反應比較(例)

3 討論

UAP 屬常見冠脈綜合征，主要介于穩定性心絞痛、急性心肌梗死之間，病理改變主要為冠脈內不穩定粥樣斑塊出現病變，可誘導患者出現局部心肌血流下降，加重缺血缺氧癥狀，對患者的生命安全造成嚴重威脅[6]。資料表明，冠脈綜合征多由UAP構成，近年來臨床對其的治療取得一定進步，但其發病率、致死率仍舊居高不下[7]。

開通血管、介入治療是挽救UAP患者生命的主要治療手段，但多年實踐發現上述兩種方式不管是對UAP的發病率還是病死率的影響均是有限的[8]。隨著研究的不斷探索，發現他汀類藥物近年來被廣泛用于心血管疾病的治療中，對改善血液流變學、促進心肌供血意義重大[9]。ORRINGER 等[10]研究也表明，他汀類藥物是治療UAP的主要藥物，但是關于如何快速有效降脂目前尚存在爭議。美國指南推薦高強度他汀來改善患者血脂水平，而歐洲和中國則建議實行強化降脂治療[11]。瑞舒伐他汀是較常見的他汀類調脂藥物，蛀牙通過可逆性競爭性抑制β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A 還原酶，進而抑制總膽固醇的生物合成，具有較好的降脂作用。本研究顯示，治療后觀察2 組的心絞痛發作頻率、持續時間均明顯短于其他兩組，充分證實強化他汀用于治療UAP 可有效降低心絞痛發作頻率及持續時間，效果優于其他兩種治療方案，分析原因為：瑞舒伐他汀通過有效降低血脂，進而緩解臨床癥狀。資料表明，炎癥反應是導致UAP發生動脈粥樣硬化的首要原因，若不能快速將炎癥指標控制在理想范圍內，則導致病情加重，危及患者生命安全[12]。炎癥因子對機體組織的內皮細胞、血管新生等均有一定的促進作用，其中臨床最常見的炎癥因子有：CRP、TNF-α、IL-8[13]。IL-8 是由單核或中性粒細胞分泌而來的一種促炎介質，趨化作用較為明顯，可促進中性粒細胞在血管內皮功能上黏附、聚集，參與了UAP的發展及進展。TNF-α則主要由單核細胞所分泌，是調節所有炎癥及免疫反應的“核心”細胞因子，其水平升高可導致血管內皮受損，進而導致心絞痛反復發作[14]。CRP 則是經肝臟細胞所分泌的一種炎癥因子，與動脈粥樣硬化的發展、進展有密切關系，是誘導UAP 的獨立危險因子[15]。本研究顯示，治療后觀察2 組的炎癥因子水平明顯低于其他兩組，表明給予患者20 mg 瑞舒伐他汀治療可有效抑制UAP患者炎癥反應，延緩病情進展。分析原因為：瑞舒伐他汀具有抑制血管動脈粥樣硬化及穩定斑塊的作用，進而緩解癥狀及炎癥反應，對促進疾病轉歸意義重大。

UAP 的發生、進展與血管內皮功能紊亂密不可分，因此有研究者指出，通過強化患者的血管內皮功能可有效挽救受損的血管內皮細胞[16]。NO、ET-1、VEGF 是反映血管內皮功能受損的主要細胞因子，其中NO 屬于內源性血管舒張因子，可通過舒張血管平滑肌發揮保護血管內皮細胞的作用[17]。ET-1屬于血管收縮因子，其水平過高會導致血管內皮功能受損；VEGF也被稱之為血管通透因子，其不僅可以促進血管新生，同時也可促進血管內皮細胞快速生長，將其用于評估血管內皮細胞受損情況具有較高的敏感性[18]。本研究顯示，強化他汀治療后患者的血管內皮功能明顯優于其他兩組患者，證實強化他汀可幫助UAP患者血管內皮功能恢復，進一步揭示了瑞舒伐他汀不僅可有效降脂，同時也具有改善血管內皮功能的作用。此外，本研究對比了三種治療方案的安全性，結果顯示治療期間三組患者均有不良反應發生，但差異無統計學意義(P>0.05)，可見具有較高的安全性。

綜上所述，強化他汀治療UAP 的效果理想，其不僅能有效減少心絞痛發作頻率并縮短持續時間，而且還能有效改善患者的炎癥因子及血管內皮功能，安全性較好，具有臨床應用價值。