非哺乳期乳腺炎的診療進展

韋麗光 韓猛

秦皇島市第一醫院（河北秦皇島 066000）

非哺乳期乳腺炎（non-puerperal mastitis，NPM）是一組發生在女性非哺乳期的乳腺炎癥性疾病，屬乳腺良性疾病范疇，發病率占同期乳腺疾病的1.0%～5.4%，近年來有上升趨勢［1-2］。2016年國內首次發布《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》［2］，為該病的規范診療提供了依據。但目前臨床實踐中發現該病存在病因不明，易漏診、誤診或延遲診斷，尚無明確的治療方案，療效不一等問題，屬于乳腺疑難雜癥；部分患者病情反復、乳房畸形，嚴重影響身心健康。本文通過全面查閱國內外有關NPM 的文獻資料，展開討論，首先辨明該疾病的分類，為規范診治奠定基礎；分析NPM 的危險因素，方便早期識別高危人群；闡述NPM 的診斷方法，為快速準確地診斷該病提供依據；最后總結相關的治療方法和疾病預后特點，以期達到因人制宜、事半功倍之效。

1 非哺乳期乳腺炎的分類

NPM 分為兩種類型，一種為乳腺導管擴張癥（mammary duct ectasia，MDE）/導管周圍乳腺炎（periductal mastitis，PDM），另一種為肉芽腫性小葉乳腺炎（granulomatous lobular mastitis，GLM）［2］。

MDE/PDM 主要累及乳腺大導管。MDE 是指乳腺大導管的異常擴張，伴有導管周圍的慢性炎癥和纖維化，PDM 是指乳暈下導管的一種炎癥狀態［3］。ZUSKA 等將伴有乳暈下膿腫、瘺管形成的狀態定義為乳管瘺，亦稱Zuska 病，是MDE/PDM 的一種特殊表現。ADAIR 等將伴有大量漿細胞浸潤和導管上皮細胞增生為病理特點的乳腺炎性疾病定義為漿細胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）。有學者認為PCM 即為MDE，也有學者認為PCM 是MDE 發展的后期階段或伴隨于MDE，但不是MDE的必然過程。關于MDE 和PDM 是兩種不同的疾病還是同一種疾病的不同階段，目前并無統一認識。由HAAGENSEN 和EWING 提出的經典概念將乳腺導管擴張視為初始事件，導管擴張導致上皮損傷，繼而導管內分泌物泄漏到導管周圍組織，引起炎癥，繼發細菌感染和導管周圍纖維化。相反，一些學者認為MDE 和PDM 是兩種不同的性質，因為MDE 并不早于PDM 出現，兩種疾病的患者乳腺導管細胞的超微結構不同，鱗狀上皮化生是復發性PDM 特殊的病理特征，但在MDE 中未觀察到。

GLM 主要累及乳腺小葉，特征是以乳腺小葉為中心的非干酪樣肉芽腫。因其病因不明，一些文獻中也稱之為特發性肉芽腫性乳腺炎（idiopathic granulomatous mastitis，IGM）；另一些文獻［4-5］結合其病理常累及乳腺小葉、病程遷延不愈的特點，將該病稱為慢性肉芽腫性乳腺炎、特發性慢性肉芽腫性乳腺炎或肉芽腫性小葉炎。

2 非哺乳期乳腺炎的危險因素

NPM 患者大多為育齡女性、有生育及哺乳史，提示激素水平與本病的發展可能相關［5-8］。有學者提出超重/肥胖可能直接或間接的影響乳腺局部的雌激素、慢性炎癥反應、免疫功能，脂肪組織的生物合成導致雌激素水平升高也可能是誘發NPM 的原因［6-7］。研究發現65%～78%的NPM 患者在分娩后5年內發病，并且分娩后5年內的發病率在GLM患者中顯著高于MDE患者（P=0.002）［4，10］。然而其他研究中未發現BMI、月經狀態與NPM 發病的相關性［3，9］。

一些研究探索了自身免疫反應在NPM 發病中的作用，發現IFN-γ、IL-12A 在PDM 患者乳腺間質炎性細胞中的表達顯著升高，提示病因可能是細菌感染后產生的免疫反應而不是感染本身。GOPALAKRISHNAN 等［12］報道GLM 樣本免疫組化顯示T 細胞增多，提示存在局部自身免疫反應。該病接受類固醇激素治療通常有效這一事實也支持自身免疫假說。LI 等［7］的研究顯示PCM 和GLM的組織樣本中高度表達C3/C3a-C3aR 和C5/C5a-C5aR1，顯著高于正常組織（P＜0.001），提示局部免疫反應升高。但VELIDEDEOGLU 等［8］發現GLM患者自身免疫性疾病的經典血清學檢測（如抗核抗體和類風濕因子）結果常為陰性。文獻報道一些NPM 患者同時患有自身免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎或類風濕關節炎）［13］，但目前尚不確定自身免疫性疾病與NPM 的關系。

研究顯示NPM 樣本細菌培養陰性的比例高達76%～100%，在少數細菌培養陽性的結果中，并未發現特定病原菌［8，11-12］。其他因素中，乳頭內陷或外傷史是NPM 可能的誘因，其發病可能存在種族差異，吸煙可能與疾病復發相關［5-6，8］。

綜上所述，NPM 的危險因素可能包括激素水平、自身免疫反應、細菌感染、乳頭內陷、乳房外傷、種族、吸煙等，但目前尚缺乏可靠證據明確其相關性。

3 非哺乳期乳腺炎的診斷

3.1 臨床特征 研究報道NPM 患者平均年齡32～39 歲，多數為女性、單側乳房病變［6-13，15，21］。臨床癥狀中，MDE 最常見乳房疼痛、壓痛、乳頭溢液，無明顯結節［3，15］，PDM 最常見乳暈周圍腫塊，平均3.8 cm，其次為局部紅腫、乳頭內陷、膿腫、皮膚潰瘍和瘺，癥狀平均持續5.5 個月［7，10，13］，GLM 最常見乳房腫塊和疼痛，腫塊平均3.7 cm，其次為紅腫、瘺、乳頭內陷、膿腫等［6，8，10-11］。有研究發現MDE/PDM 和GLM 在臨床表現上存在一些差別，MDE腫塊更多（62%）位于乳暈周圍而GLM 腫塊更多（72%）位于乳房外周部位，MDE 的腫塊明顯小于GLM，MDE 更易出現膿腫和皮膚潰瘍，GLM 更常主訴乳房疼痛，均有顯著差異［10，12，21］。

3.2 輔助檢查

3.2.1 傳統輔助檢查 常規超聲和鉬靶NPM 患者最常接受乳腺常規超聲檢查，常表現為單發、邊界不清的低回聲腫塊，平均3.1 ～3.9 cm，部分表現為多個腫塊，其他征象包括膿腫、瘺、皮膚增厚、乳管擴張、微鈣化、血流增加、同側腋窩淋巴結增大等，少數患者常規超聲檢查無異常［4，6，8，12，21］。YAPRAK 等［4］的研究中常規超聲結果分類為BIRADS 2、3、4的比例分別為26.0%、42.9%和31.2%。

NPM 患者接受鉬靶檢查的比例僅次于常規超聲。PCM 患者鉬靶結果常表現為乳房腫塊，多位于乳暈后方、邊界不清、形態不規則，其他征象包括結構紊亂、可疑鈣化，少數患者鉬靶檢查無異常［21］。GLM 患者鉬靶結果常表現為不對稱影，其次為孤立或多個邊界不清的致密腫塊影、結構扭曲，所有GLM 病例均無相關的可疑鈣化，少數患者可見皮膚增厚、乳頭內陷，或無異常［6，8］。

HU 等［21］回顧性研究中報道單純應用常規超聲、鉬靶診斷PCM 的準確率為分別為82%、75%（P= 0.127），常規超聲聯合鉬靶診斷PCM 的準確率為92%，顯著高于任一單一檢查（P＜0.05）。韓文等［14］報道對可疑的乳腺腫塊進行鉬靶再評估可提高診斷準確率。

3.2.2 輔助檢查新方法 動態增強MRI 和剪切波彈性成像有研究應用動態增強MRI 鑒別乳腺疾病，結果顯示GLM 和浸潤性乳腺癌的表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）在第5 百分位、差異熵和熵之間差異顯著，使用這三個特征鑒別GLM 和浸潤性乳腺癌的準確性為79%，靈敏度為87%，提示應用ADC 進行全病灶直方圖和紋理特征分析可以為區分GLM 和浸潤性乳腺癌提供一種非侵入性的診斷方法［22］。ZHANG 等［16］回顧性研究動態增強MRI，發現GLM 比PDM 的ADC 更低，差異顯著（P=0.003），提示ADC 值對鑒別NPM的亞型有意義。

MAKAL 等［24］研究中應用了剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）技術，發現GLM 病變的平均剪切波速顯著低于乳腺癌（P＜0.01），加入SWE 評分后，GLM 患者中位BI-RADS 評分從4下降為3，提示SWE 在鑒別GLM 和乳腺癌方面有較高的敏感性和特異性。

3.2.3 確診依據：病理學檢查 病理學檢查是確診NPM 的金標準，可明確疾病亞型［2］。空心針穿刺活檢可用于獲取乳房病變標本。MDE/PDM的典型病理學表現是導管周圍炎癥，以乳腺小葉外不規則導管擴張伴導管周圍纖維化為特征［10］。PCM 的典型病理學表現是擴張導管周圍的漿細胞和淋巴細胞浸潤，病變導管高度擴張，管壁增厚；導管上皮細胞通常排列成兩層結構且伴有不典型增生，導管壁周圍纖維組織較厚，擴張的乳腺導管內可見大量脂質碎片［7］。復發性PDM 標本中常有鱗狀上皮化生。GLM 的典型組織學表現是非干酪樣肉芽腫，病變以乳腺小葉為中心，呈多灶性分布，病變內大部分導管和腺泡消失，有上皮組織細胞、巨細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞浸潤［7-8］。GLM 是一種排除診斷，確診前需排除感染及自身免疫原因引起的肉芽腫性炎。JIANG 等［10］的回顧性研究中發現GLM 患者乳腺小葉內微膿腫、肉芽腫、多核巨細胞浸潤較MDE 患者更常見，中性粒細胞是最常見的小葉內炎癥細胞（P＜0.001）；MDE 患者乳腺導管壁內或周圍可見泡沫細胞，導管內分泌物、導管周圍纖維化和導管增生的發生率高于GLM 患者，淋巴細胞是最常見的炎癥細胞（P＜0.001）；兩者均出現壞死，差異無統計學意義。部分患者同時表現GLM 和MDE 的組織病理學特征。

3.3 鑒別診斷和誤診分析 NPM 的鑒別診斷包括乳腺惡性腫瘤、哺乳期乳腺炎、乳腺脂肪壞死、結核病、纖維囊性乳腺病、導管內乳頭狀瘤、糖尿病性乳腺病、異物肉芽腫、Wegener′s 肉芽腫、結節病、真菌或寄生蟲感染等［5，8］。目前該病的誤診率仍高達40%［5］。誤診原因主要包括部分臨床醫師對該病認識不足，診斷思維局限；病史采集不夠仔細完整；早期癥狀不明顯，無特異性表現；輔助檢查不合適或分析不充分，病理檢查延遲［17］。

3.4 困惑與展望 NPM 的臨床表現并無特異性，臨床中很容易誤診和漏診，是造成治療結局不良的原因之一。目前應用于NPM 的輔助檢查各有利弊。常規超聲可以在沒有輻射的情況下動態觀察乳房并檢測病變內血供，但由于分辨率低，很難顯示細微結構，而且超聲醫師的專業知識和經驗極大地影響了診斷的準確性；SWE 技術使用聚焦輻射力，無需手動壓縮，不依賴于操作者，但臨床中并未常規開展；鉬靶可為臨床醫生提供乳腺和病變的客觀圖像，在檢測乳腺內鈣化灶方面比超聲更具優勢，但鉬靶容易漏掉致密腺體中的腫塊，臨床應用受限；動態增強MRI 亦可提供乳腺病變的客觀圖像，通過ADC 等參數綜合分析提高診斷的準確性，但費用高，檢查過程中需要注入強化劑，對微小病變的檢測過于敏感。YAPRAK 等［4］的研究中27.3%的NPM 患者影像學結果懷疑為乳腺惡性腫瘤，提示該病的影像學表現易與乳腺惡性腫瘤相混淆。空心針穿刺活檢通常可獲得足夠的組織標本用于病理學檢查，但病變內伴有膿腫、壞死成分時并不易區分具體的炎性病變類型。

隨著乳腺專業醫師團隊的建設，對NPM 的認識逐漸深化，未來對該病的診療前景可期。筆者所在團隊結合自身的工作經驗，建議臨床工作中乳腺專業醫師需提高對NPM 的警惕性，合理應用現有的輔助檢查，并合理借鑒乳腺癌診斷方面的動態增強MRI 導向“第二眼”超聲［25］、人工智能［26］等新的技術手段，以提高NPM 診斷的準確性，為及時有效的治療打下堅實的基礎。

4 非哺乳期乳腺炎的治療和預后

4.1 西醫在NPM 治療中的作用 西醫治療NPM多采用綜合療法，即手術聯合非手術治療［2］，具體方法隨疾病亞型和分期決定。

4.1.1 MDE/PDM 的治療 對單純間斷乳頭溢液的輕癥MDE/PDM 患者建議觀察隨訪［18］。GOPALAKRISHNAN 等［12］對PDM 患者應用抗生素治療，結果有效。有研究回顧了PDM 患者的手術方式，腫塊型及膿腫≤3 cm 者接受局部擴大切除術，切緣距離炎癥邊緣至少0.5 cm；膿腫＞3 cm 者接受針吸或切開排膿，再行局部擴大切除術；瘺管型者接受瘺管切除術（也稱Hadfield 手術）；復雜型/難治型患者接受廣泛的病變切除和瘺管切除術；術中缺損組織較大時行自由腺體皮瓣修復；術后中位隨訪36 個月，治愈率為92.8%。TONG 等［9］的隨機對照研究中納入MDE 患者，對照組術中用生理鹽水沖洗病變導管后注射甲硝唑溶液，觀察組在此基礎上病變導管內注入地塞米松及口服地塞米松，結果觀察組的治療時間明顯短于對照組、臨床反應率明顯高于對照組（P＜0.05），提示局部及口服應用地塞米松可有效提高MDE 患者的臨床療效。該研究還發現治療前MDE 患者血清IL-10 水平顯著低于正常人，IL-17 水平顯著高于正常人；治療后療效良好組與一般療效組相比，IL-10 水平顯著升高，IL-17 水平顯著降低（P＜0.001）。有研究發現PCM 治愈后泌乳素水平顯著降低，復發時泌乳素水平升高。綜上所述，MDE/PDM 輕癥者可觀察隨訪，部分患者接受抗生素及地塞米松治療有效，手術方式因病變類型決定，療效評估時可參考血清IL-10、IL-17 或泌乳素水平的變化。

4.1.2 GLM 的 治療 VELIDEDEOGLU 等［8］回 顧性分析發現GLM 患者中43%應用皮質類固醇，用藥劑量隨臨床反應調整；40%應用抗生素，平均用藥7 d；21%應用期待療法；13%應用抗結核治療；11%接受手術治療；所有患者治愈。隨訪期間33%的患者出現疾病復發，其中59%接受二線藥物治療，31%接受手術切除，10%接受期待治療，最終痊愈，平均治療時間10 個月。另有研究［6，11］報道了相似的治療方案和療效。ERTURK 等［27］回顧性對比了局部類固醇治療和手術治療GLM 患者的療效，發現97%的病灶對局部類固醇治療有反應，治療后疼痛改善和復發率均顯著優于手術治療。GLM 患者在皮質類固醇減量期間或停用后可能出現疾病復發，此時將皮質類固醇加量或再次使用仍然有效［8，12，27］。GOPALAKRISHNAN 等［12］報道接受皮質類固醇治療的GLM 患者較未接受此藥物治療的患者2年的無疾病復發率更高（P＜0.003）。POSTOLOVA 等［28］的研究中納入19 例GLM 患者，應用甲氨蝶呤單藥治療6 個月時22%的患者病情緩解，94%的患者病情好轉。因部分GLM 患者接受期待療法后痊愈，有學者提出GLM 可能是一種自限性疾病［12］。綜上所述，GLM 患者最常接受皮質類固醇治療，其次為抗生素、手術、免疫調節劑、期待療法等，病程可持續數月。張廣防等［20］報道應用胸椎旁神經阻滯來減少乳腺炎患者換藥過程中的疼痛。

4.2 中醫藥在NPM 治療中的價值 中醫藥亦可用于治療NPM。劉慧等［23］的隨機對照研究中比較了內服托里消毒散、外用九華膏藥線引流或無菌橡皮膜引流治療NPM 破潰后竇道期患者的療效，結果顯示中醫藥內外聯合治療可以顯著縮小創面、減少膿腐、減輕疼痛（P＜0.05）。ZHANG 等［29］的回顧性研究發現與單純手術相比，術后聯合陽和湯治療可顯著縮短GLM 患者的完全緩解時間、提高完全緩解率、降低復發率。燕京外科流派名家在內治PCM 時采用分期論治，包括隱匿期、結塊期、膿腫期、潰后期。中醫藥治療NPM 的機制尚不明確，可能與調節免疫細胞的功能有關［23］。

4.3 預后 NPM 治療后的復發風險為7% ～50%［8-9，11，15］，需定期隨訪。REN 等［19］報道了2 例MDE/PDM 患者治愈一年后對側乳房罹患GLM 的病例，提示隨訪中需對雙側乳房進行監測。NPM不會增加惡性腫瘤的風險［18］。

4.4 局限性與展望 雖然對NPM 采用綜合治療是目前臨床工作的主導思想，但目前尚無證據明確何為最佳的治療方法。對NPM 的治療中存在用藥劑量、療程不明確，手術時機無統一標準，中醫藥治療應用混亂等問題，這種局限性也是導致該病患者病程長、療效欠佳、乳房美觀度受損、治療費用增加等不良后果的原因之一。

NPM 的治療尚有許多探索空間。結合文獻資料和筆者所在團隊的工作經驗，認為免疫調節可能是未來需要重點研究的方向之一，小切口或微創手術可為改善美容效果提供新思路，開展包括乳腺科、影像科、中醫科、藥學部等在內的多學科綜合診療可促進藥物的合理使用，適當的心理疏導和穩固的家庭支持亦有利于患者的疾病恢復和預防復發。

5 總結

NPM 是一種少見的乳腺良性疾病，危險因素不明，可能與激素水平、自身免疫反應、細菌感染等相關。該病可分為MDE/PDM 和GLM 兩種類型，最常見的臨床表現分別為乳暈周圍腫塊、乳房外周腫塊/乳房疼痛。常規超聲和鉬靶是NPM 常用的影像學檢查，其征象無特異性，易與乳腺惡性腫瘤混淆，可采用動態增強MRI 或SWE 做進一步的鑒別診斷，病理學檢查是確診的金標準，并可明確疾病亞型。NPM 可使用手術治療聯合非手術治療（包括皮質類固醇、抗生素、期待療法、抗結核、免疫調節劑、中醫藥等）的綜合治療模式，治愈后存在復發風險，需定期隨訪。治療和隨訪過程中的心理疏導和家庭支持亦非常重要。本文尚有不足之處，因為目前關于NPM 的文獻資料大部分為回顧性研究，少數為隨機對照研究但病例數有限，尚需更多高質量的研究來提供確切的信息。