脈絡膜厚度在原發性閉角型青光眼中的研究進展

袁 創 綜述，查 旭，孔艷波，張遠平 審校

(昆明醫科大學第二附屬醫院眼科，云南 昆明 650032)

全球范圍內有約6 430萬青光眼患者，占世界人口的3.5%，其中約有310萬盲人，約570萬視力障礙者[1-2]。青光眼給患者及家庭、社會帶來了沉重負擔，青光眼的致病機理和危險因素是臨床科研的研究重點。女性、亞洲人種、短眼軸、淺前房是公認的青光眼發生的危險因素。然而，相應的橫斷面研究也指出，青光眼的發生與種族、性別的差異無法完全用解剖因素來解釋，應存在其他決定因素[3]。QUIGLEY等[4]提出脈絡膜膨脹學說，開辟出一片新的研究方向，其學說認為脈絡膜膨脹推擠晶體虹膜隔前移導致房角關閉，誘發青光眼。脈絡膜因其重要的解剖位置和豐富的脈管系統，注定了其在眼部的關鍵作用。過去的相關研究因觀測手段有限，多為離體病理觀察，無法真實反映病變的動態變化。SPAIDE等[5]首次運用深度增強光學相干斷層掃描(EDI-OCT)以活體非入侵方式獲取了清晰的脈絡膜斷層圖像。隨后，以脈絡膜膨脹學說為基礎的原發性青光眼疾病相關臨床研究層出不窮。本文就脈絡膜厚度變化的病理生理特點及其對原發性閉角型青光眼(PACG)的影響研究進展進行了綜述。

1 脈絡膜厚度變化的影響因素

1.1脈絡膜生理特點 脈絡膜厚度指視網膜色素上皮層到脈絡膜與鞏膜交界處之間的厚度[6]。脈絡膜是位于視網膜和鞏膜之間的富含血管和黑色素的棕色血管薄膜，具有一定彈性，起于視網膜鋸齒緣，向后至視神經周圍，覆蓋整個眼球后部，為視神經前節、色素上皮層和外層視網膜供氧及提供能量[7]。脈絡膜組織包括血管、黑色素細胞、成纖維細胞、免疫細胞、膠原纖維及彈性結締組織等，由外向內分為脈絡膜上組織(脈絡膜上腔)、血管層(大血管、中血管、毛細血管)和玻璃膜(Bruch膜)[6]。

1.2脈絡膜血流 脈絡膜厚度被認為是評估脈絡膜血流變化的指標。相關研究已證實，任何脈絡膜血管的損傷、缺血及血流灌注的異常均可導致脈絡膜厚度發生變化[8]。另一項關于脈絡膜厚度與多焦視網膜電圖的研究結果表明，脈絡膜厚度與視網膜功能呈正相關[9]。但也有研究認為，脈絡膜厚度僅在一定程度或某些方面反映脈絡膜血流情況，并不可以真實地反映脈絡膜功能。如在一項非人靈長類動物試驗中，研究者運用眼底相干光層析血管成像技術分析眼壓與脈絡膜厚度及脈絡膜血流的相關性，結果顯示，脈絡膜血管塌陷不能完全解釋脈絡膜厚度和視網膜神經纖維層的變化[10]。同樣，KIM等[11]將近視度數小于6 D的志愿者納入研究時發現，平均眼灌注壓越高，脈絡膜厚度越小，與一般脈管系統灌注壓越高、血管越充盈的情況相悖，說明眼灌注壓與脈絡膜厚度之間并非單一的線性關系，脈絡膜厚度變化與脈絡膜血流情況的關系仍需進一步研究。

1.3自身因素 在眼部的不同位置，脈絡膜厚度大不相同。霍妍佼等[12]研究發現，黃斑區脈絡膜厚度平均值最高。HUANG等[13]測量了視盤周圍脈絡膜厚度，結果顯示，視盤下方脈絡膜厚度較其余象限薄，提示視盤下方為眼球發育過程中最后閉合的視裂區域，因此相對較薄。脈絡膜厚度不僅分布不同，還受自我調節和自身節律的影響，葡萄膜及視網膜血管的眼外段有豐富的自主神經，刺激交感神經可使脈絡膜血管輕度而持久的擴張，溫度和光照增加脈絡膜血流，使脈絡膜厚度增厚。另外，豐富的血管系統使得脈絡膜具有勃起組織的特性，因此正常范圍內的眼壓及血壓的波動不會令脈絡膜厚度出現明顯變化[14]。有研究顯示，健康人群黃斑區脈絡膜厚度隨年齡增長而下降，尤其在50歲后呈斷崖似下跌，其可能與因年齡增長導致脈絡膜毛細血管和血流動力減少及視網膜色素上皮層萎縮有關[12]。除年齡外，眼軸和屈光度不同也會產生脈絡膜厚度的個體差異。大量青少年近視防治的研究都將目光投注到脈絡膜的變化上，是因為脈絡膜具有根據自身屈光狀態而調節脈絡膜厚度使光線重新聚焦在視網膜上的能力，然而這種能力只能在較小范圍內產生作用[15]。脈絡膜厚度與屈光度、眼軸存在一定的線性關系。WEI等[16]研究發現，屈光向近視發展時黃斑中心凹下脈絡膜厚度變薄速率為6～5 μm/D。LI等[17]研究認為，眼軸每增加1 mm，脈絡膜厚度減少58.2 μm。

1.4其他因素 除自身因素外，外界的環境或物質的改變均可影響脈絡膜厚度的大小。脈絡膜厚度具有晝夜節律，即從12：00時至24：00時，脈絡膜厚度值逐漸增加，而從24：00時至第2天12：00時，脈絡膜厚度值又逐漸下降。通過對脈絡膜厚度的監測，發現脈絡膜厚度與體重指數、吸煙、飲酒、飲水、咖啡因、月經周期、懷孕狀態等有關[18]。在離體實驗中，脈絡膜厚度易受到內源性兒茶酚胺[19]、內源性一氧化碳[20]、血管內在張力[21]等影響。在一些藥物實驗中，研究人員發現抗青光眼藥物是影響脈絡膜厚度的又一重要因素，如α-2激動劑、乙酰唑胺、碳酸酐酶抑制劑等常見抗青光眼藥物均可通過減少脈絡膜血流從而使脈絡膜厚度變薄[22]。由于受到許多內、外因素影響，因此增加了脈絡膜厚度相關研究難度。

1.5脈絡膜厚度測量方法 以往由于觀測手段有限，眼科學者及臨床醫生只能通過離體病理觀察脈絡膜厚度，無法真實反映病變時脈絡膜厚度的動態變化情況。吲哚青綠血管造影、激光掃描檢眼鏡、激光多普勒血流儀、超聲等觀測或監測方式[23]有自身的局限性，無法獲取準確、可重復、可量化的測量值。直到1991年首次實現活體視網膜斷層掃描，才開啟了眼底斷層掃描與診斷的新篇章。頻域OCT(SD-OCT)使得成像速度與分辨率大幅提升，且具備了增強深度成像模式[24]。SPAIDE等[5]首次運用EDI-OCT以活體非入侵的方式獲取了清晰的脈絡膜斷層圖像，并定義了脈絡膜厚度的OCT圖像測量方法。由于OCT檢查儀器本身并不能準確定位脈絡膜與視網膜的界限，需要人為在OCT圖像中確定視網膜色素上皮層與脈絡膜、脈絡膜與鞏膜交界線，同時確定視網膜色素上皮層與脈絡膜交界線的黃斑中心凹正中心。由該點向下做垂線與脈絡膜與鞏膜交界線相交，二者間的距離即為黃斑中心脈絡膜厚度。運用同樣的方法以黃斑中心凹為原點，以不同的距離為半徑可觀測據黃斑中心凹1、2、3、5 mm處(上方、下方、鼻側、顳側)脈絡膜厚度數值。也有學者為求得到更清晰的脈絡膜圖像，將檢查儀器向患者進一步推進，即將投射光源進一步推向患者，盡可能將檢查焦點放在眼部的更深處，這種方式改變了圖像捕捉和計算機圖像平均處理方法，從而出現解剖倒像。脈絡膜圖像位于上方，視網膜圖像位于下方，使得脈絡膜層次與鏡頭更接近零光程差，增強了對這些結構掃描的靈敏度和分辨率[25]，但后續測量方式與前者大同小異。盡管多種OCT儀器均可測量脈絡膜厚度，如Zeiss Cirrus HD-OCT(德國Carl Zeiss公司)、Heidelberg Spectralis(德國Heidelberg公司)和Optovue RTVue(美國Optovue公司)等，但沒有一個客觀的測量軟件，因此絕大多數相關研究均在文末提出該研究為手動測量[12,26]。這樣會不可避免地產生測量的主觀隨機誤差，因此對于脈絡膜厚度準確值的客觀測量仍有很大的研究前景。

2PACG

2.1PACG房角關閉機制與脈絡膜膨脹理論 PACG是房角關閉導致急性或慢性眼壓升高，伴或不伴青光眼性視盤改變和視野損傷的一類青光眼[27]。1990—2015年，我國PACG人數從322萬升至714萬，占所有原發性青光眼疾病類型的一半以上(54.42%)，且東北地區比華北地區、女性比男性有更高的患病風險。

QUIGLEY等[4]的脈絡膜膨脹學說目的是在嘗試解釋PACG的發病機理。隨后，SAKAI等[28]在此基礎上進一步推論出，脈絡膜膨脹后眼壓升高，房水經小梁網的流出增加，其可緩解后房推擠產生的高眼壓，但前房水流出使得前房容積減少，反而形成了由后往前的壓力梯度，進而使虹膜向前膨隆阻塞房角，從而加速了病程發展。隨著學說理論的完善，相關的臨床驗證性研究也與其相互呼應，盡管早期研究因為實驗的出發點及實驗器材與方法的不同，大家對脈絡膜厚度變化是PACG的原因還是結果，以及脈絡膜厚度在PACG病程中是變厚還是變薄存有爭議。但隨著研究的深入和實驗標準的大致統一，越來越多的研究者都認同脈絡膜膨脹是房角關閉的始動因素。臨床、基礎研究和大型分子流行病學研究發現，PACG的發生發展與虹膜-睫狀體-脈絡膜組成的葡萄膜病理生理改變相關，葡萄膜的各層均由中胚層發育而來，并在生理狀態下處于動態變化中，這一生理因素使脈絡膜成為PACG發生的危險因素，是PACG發生發展的始動條件[29]。最新的中國2020青光眼指南作為專家共識也支持這一理論，并對過去PACG房角關閉機制的分類進行了修訂，增加了脈絡膜膨脹型作為主要的房角關閉機制類型之一[27]。

2.2脈絡膜厚度是PACG發生的潛在危險因素 原發性可疑房角關閉(PACS)即急性PACG(APACG)患者急性發病眼的對側眼，作為PACG的臨床前期，擁有與發病眼最相似的解剖結構，通常可作為最佳的對照組，來研究與推測APACG急性發病前的眼部特征。NGUYEN等[30]使用掃頻OCT(SS-OCT)對45眼無急性病史且未行任何眼部手術的PACS患者與25眼健康對照組的脈絡膜厚度進行對比，結果顯示，PACS組脈絡膜厚度顯著厚于健康對照組，同時提示PACS患者脈絡膜厚度增厚可能與脈絡膜神經節細胞功能障礙有關。RKBBB等[31]在排除年齡、眼軸和性別相關因素后發現，除黃斑中心凹上方3 mm處外，PACS組其他黃斑區域脈絡膜厚度均顯著高于健康志愿者。因此，對于房角關閉性疾病而言，脈絡膜厚度可作為APACG發生的潛在危險因素，其可為預測PACS病程進展提供臨床依據[32]，但仍然欠缺相關長期研究證據支持。

2.3PACG急性發作期脈絡膜厚度的變化 對于APACG急性發作時，脈絡膜厚度是變厚還是變薄，歷來是爭論的要點。多數回顧性橫斷面研究，如KURYSHEVA等[33]、SHIBATA等[34]均以既往SD-OCT圖像分析作為切入點，其分組依據主要為是否為PACG，但并未明確說明該OCT圖像具體拍攝時間及當時患者眼壓或治療情況。然而持有變厚[35]和變薄[36]觀點的雙方對于急性發作時期的定義卻各有不同，并且由于APACG急性發作時角膜水腫會導致OCT檢測結果圖像質量下降，甚至完全無法進行檢查，因此關于脈絡膜厚度相關研究大多選擇在藥物控制眼壓后且屈光間質清楚時進行OCT檢查。隨著OCT技術的發展及EDI-OCT和SS-OCT的出現，APACG急性發作時脈絡膜厚度圖像越來越清晰，相應的研究也越來越深入。SONG等[37]就未行任何治療且典型APACG癥狀出現1周內的APACG患者進行OCT檢查，結果顯示，患者患眼眼壓均處于高眼壓狀態[(39.4±11.7)mm Hg]，且APACG患眼脈絡膜厚度薄于對側眼，差異有統計學意義(P<0.05)，與ZHANG等[38]的研究結果相似。其原因可能是脈絡膜血管收縮所致，且這種情況可能導致視網膜缺血。朱少凡等[39]對經歷了1～10 d不等的急性發作期APACG患者進行降眼壓的相關治療后行OCT檢查，結果顯示，APACG患者患眼脈絡膜厚度大于對側眼(與NGUYEN等[30]的研究結果相一致)，且雙眼脈絡膜厚度均大于健康對照組。上述研究中，前者選擇高眼壓狀態作為檢查時間點，其脈絡膜厚度變厚；后者選擇藥物治療后眼壓正常時作為檢查時間點，其脈絡膜厚度變薄，因此推測APACG患者眼壓對脈絡膜厚度有一定影響。有研究顯示，APACG患者患眼隨眼壓升高，其脈絡膜厚度變薄，通過有效治療使眼壓下降并恢復到正常水平后，患眼脈絡膜厚度顯著增加，其原因是眼壓恢復正常后患眼脈絡膜突然腫脹導致的[40]。AKAHORI等[41]的研究認為，人為壓迫眼球后，眼壓升高，脈絡膜血流減少，從而導致脈絡膜厚度變薄。有學者認為，眼球在高壓下，脈絡膜血管直徑減小和(或)脈絡膜毛細血管塌陷會使得脈絡膜厚度變薄[42]。APACG急性期脈絡膜厚度受高眼壓影響，厚度減小，經藥物或前房穿刺后，眼壓較急性期明顯下降，脈絡膜所受壓力隨之明顯減少，脈絡膜血管膨脹及受壓脈絡膜血管內皮細胞水腫且通透性增加，導致脈絡膜上腔體積增加，致使脈絡膜厚度明顯增加。

2.4脈絡膜厚度變化對APACG合并白內障患者的影響 PACG急性發作是常見的眼科急癥，在相應急診處理(降眼壓藥物、前房穿刺等)后，若患者合并白內障，則首選白內障摘除聯合人工晶體植入術作為手術治療術式，也可考慮行復式小梁切除術[27]。PACG急性發作合并白內障患者因其視神經未有明顯受損，行白內障摘除聯合人工晶體植入術既可解決晶狀體引起的部分房角關閉，又可提高視力，極大地提高了PACG患者的生活質量。但臨床觀察中發現，部分APACG合并白內障患者術后屈光狀態與術前預估屈光狀態之間的差別較大，一些研究者試圖從脈絡膜厚度的方向來解釋這些問題。朱少凡等[39]觀察行白內障摘除聯合人工晶體植入術PACG患者術后與術前急性期脈絡膜厚度變化情況，結果顯示，術后1個月脈絡膜厚度小于術后7 d，但均大于術前。推測PACG患者近期有急性發作病史,術后眼壓驟降,引起脈絡膜灌注增加,血管持續充盈,因此術后7 d脈絡膜厚度增加,但更長期限的脈絡膜厚度變化缺乏相應數據支持，無法明確變化規律。有研究認為，PACG患者行白內障摘除聯合人工晶體植入術后，脈絡膜厚度長期變化應為逐漸變薄。SONG等[43]對植入人工晶體的PACG患者長期屈光度變化情況進行研究發現，患者脈絡膜厚度較術前回退，術后屈光出現近視偏倚。因此，術前脈絡膜厚度及術前、術后脈絡膜厚度差值都是影響和預測PACG患者植入人工晶體后屈光度變化的顯著因素，這些因素可作為優化PACG患者植入人工晶體后視力的重要參考。更進一步的結論仍需加大樣本量延長術后觀察時間。

3 小 結

綜上所述，脈絡膜厚度在PACG發生、發展及治療中有重要意義。脈絡膜厚度本身受眾多因素影響，除內在分布及自我調節、自身節律外，外在溫度、時間、藥物、激素等均可作用于脈絡膜并使其厚度發生變化。脈絡膜厚度的變化能否真正反映脈絡膜血流變化仍需長期嚴謹的研究來證明。目前，多數觀點認為脈絡膜膨脹脈絡膜厚度增加是PACG的發病機制之一，在行白內障摘除聯合人工晶體植入術后，患者脈絡膜厚度變薄，且部分患者出現近視偏倚。脈絡膜厚度能否作為PACS患者病情變化的監控指標及優化植入人工晶體后視力的重要參考，仍需進一步研究。