TRPV1在炎癥及癌癥中的研究進展 *

肖長艷 綜述，張 偉 審校

(1.貴州健康職業學院，貴州 銅仁 554300；2.貴州護理職業技術學院，貴州 貴陽550000)

近年來，人們越來越關注炎癥細胞與腫瘤細胞之間的關系。腫瘤微環境(TME)是由炎癥細胞和免疫細胞及各種細胞因子和趨化因子構成的一種內環境，對腫瘤的發展會產生一定的影響[1-2]。目前治療腫瘤的方法傾向于靶向TME和免疫系統治療。因此，研究能夠抑制腫瘤生長和影響TME的特定分子或配體成為當前醫學領域的研究熱點。離子通道是可以同時參與興奮性和非興奮性細胞的生物學過程，對癌細胞的增殖、存活和遷移有一定的影響[3-5]。因此，離子通道成為當前治療腫瘤疾病潛在的靶點。

瞬時受體電位(TRP)離子通道是一類非選擇性陽離子通道，在脊椎動物中有28個不同的成分，分為6個亞家族，其活性受到辣椒素、胡椒堿、香葉醇或薄荷醇等植物化學化合物的調節[6]。TRP離子通道亞家族中第一個被確定的成員TRP香草酸亞型1(TRPV1)，是目前研究最廣泛的一種離子通道。有研究認為，TRPV1是辣椒中的一種刺激性化合物-辣椒素的受體[7]，其與神經源性炎癥、癌癥和免疫細胞的功能有關。尋找新的TRPV1活性調節因子可為臨床治療疼痛和腫瘤疾病提供新的治療方向。然而，TRPV1在免疫細胞和癌細胞功能中的作用目前仍處于研究中。

1 TRPV1在炎癥過程中的作用

炎癥是由病原體感染或組織損傷引起，以疼痛、腫脹、溫度升高和發紅為臨床表現的病理過程，其主要作用是在一定程度上刺激細胞對抗病原體并再生的過程。免疫細胞的作用和促炎因子(細胞因子、趨化因子)的分泌與炎癥息息相關[8]。TRPV1作為一種與神經性疼痛相關的疼痛和熱傳感器，在炎癥過程中的作用尚不明確。TRPV1的激活主要與炎性反應的誘導有關，但最近的研究也證明了其具有抗炎特性。

1.1TRPV1活化與促炎反應的關系 在小鼠慢性哮喘模型的肺組織中，TRPV1通道在轉錄水平和蛋白水平上的表達都有所增加[9-10]。許多研究通過使用TRPV1拮抗劑或TRPV1 siRNA，可在一定程度上減輕炎性反應。然而，TRPV1在炎癥中所表達的細胞類型還需要進一步的研究，以便了解TRPV1在炎癥過程中的真正作用。最近的研究結果表明，給予慢性哮喘小鼠模型TRPV1拮抗劑Capsazepine或TRPV1 siRNA后，可減輕氣道炎癥和超敏反應，并可降低白細胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-33的表達水平[11]。在城市顆粒物和甲醛誘導的小鼠哮喘模型中，TRPV1表達的上調可能與P物質、降鈣素基因相關肽等促炎神經肽的釋放增強有關，從而促進了神經源性炎癥的發生[12]。

在許多研究中，Capsazepine被作為TRPV1的一種拮抗劑，但針對其產生的結果必須謹慎對待。有研究發現，Capsazepine可激活TRPA1通道，與TRPV1一起參與炎性反應。KISTNER等[13]研究發現，在小鼠結腸炎模型中給予Capsazepine后，可減輕炎性反應。然而，一些研究表明，這種效應與TRPV1無關，而是與TRPA1的脫敏有關[14]。因此，使用Capsazepine來評估TRPV1在炎癥過程中的作用，可能是推測性的。全身炎性反應在許多情況下可能與敗血癥相關。LONG等[15]首次證實，TRPV1參與膿毒癥的過程，認為傷害性感受系統在感染反應中起著重要作用。研究膿毒癥最好的模型是盲腸結扎穿刺(CLP)和LPS靜脈給藥模型，其中CLP是基于穿孔后盲腸微生物感染和隨后嚴重的免疫反應。NINOMIYA等研究使用TRPV1拮抗劑AMG 9810和Capsazepine預處理LPS激活的巨噬細胞，可降低促炎細胞因子IL-6、IL-1β、IL-18和環氧合酶-2水平[16]。LPS可激活TRPV1，但其效力低于TRPA1。因此，LPS和TRPV1藥物阻滯劑的作用可能是幾個重疊因素相互作用的結果。

1.2TRPV1通道的抗炎作用 最近的研究表明，通過藥物或遺傳手段去除TRPV1通道，可能會加重炎癥癥狀。MAGLIE等[17]研究發現，TRPV1通道在過敏性接觸性皮炎小鼠模型中的缺失會導致皮膚炎癥。TRPV1的缺乏與促炎細胞因子的表達上調相關，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β和IL-6水平的增加，導致巨噬細胞浸潤，甚至發生炎癥。SATTLER等[18]研究顯示，在注射LPS的大鼠中，用Capsazepine阻斷TRPV1可降低去甲腎上腺素和腎上腺素水平，從而降低LPS給藥后24、48 h的存活率。然而最新的研究發現，這種影響可能是Capsazepine影響TRPA1后出現的結果，而不是TRPV1本身影響的結果[19-20]。此外，在LPS誘導的腎臟和肝臟炎癥模型中，TRPV1的敲除可導致中性粒細胞浸潤增加及血清TNF-α、IL-1β和IL-6細胞因子水平顯著升高，進而導致炎性反應更嚴重，加劇器官損傷。提示TRPV1可能具有保護和抗炎作用。

TRPV1具有一定的促炎作用，但是越來越多的證據表明，其還具有抗炎和保護作用。TRPV1參與炎癥過程受到多方面調控，這一過程也與許多調節蛋白和多種炎癥介質有關，有可能掩蓋TRPV1在這一過程中的真正作用。此外，TRPV1可在不同的細胞亞群上表達，如初級感覺神經或免疫細胞，其相互作用可能決定TRPV1激活后的最終結果。

2 TRPV1在癌癥進展中的作用

腫瘤的發生與慢性炎癥存在一定聯系，TRPV1與炎癥和鈣信號轉導過程有關，異常的鈣信號會促進癌細胞的增殖、轉移和存活。因此，TRPV1在癌癥進展中的作用得到了研究者更多的關注。

2.1TRPV1與癌癥發展的關系 TRPV1在多種腫瘤類型中均有功能性表達，主要包括人乳腺癌細胞株(MCF-7、BT-20)、人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細胞、前列腺癌(LNCaP、PC-3)、移行細胞癌和膠質瘤[21-22]。有研究發現，與健康組織相比，TRPV1在乳腺癌中的表達上調[23-24]。提示TRPV1可能是乳腺癌患者預后的一種標志物。VINUESA等的研究也表明，缺乏TRPV1的小鼠更容易在遠端結腸中發生結腸炎相關的癌癥[25]。TRPV1被懷疑與炎癥性腸病有關，炎癥性腸病實際上更容易導致結腸癌的發生，然而TRPV1在腫瘤發生中的確切作用尚不清楚。

TRPV1拮抗可能通過表皮生長因子受體/蛋白激酶B信號通路的發揮作用，增加皮膚腫瘤的發生風險。但最近的研究表明，2種TRPV1拮抗劑(AMG-9810和SB-705498)在體外并不影響人角質細胞的增殖，在小鼠研究中也不會影響皮膚發生癌變[26-27]。提示TRPV1拮抗劑的使用可能會為皮膚疾病的治療提供更多的選擇。

2.2TRPV1和癌癥治療 研究發現，可利用Ca2+信號來調節TRPV1的激活，進而發揮其抗癌作用。TRPV1被辣椒素(150 μM)激活后，可顯著降低侵襲性三陰性乳腺癌細胞株(SUM149PT)的增殖及凋亡[28]。PECZE等研究表明，雖然TRPV1蛋白可在乳腺(MCF7、MDA-MB-231、BT-474)和前列腺癌(PC-3、DU145、LNCaP)細胞株中表達，但在辣椒素50 μM的劑量下并沒有表現出任何細胞毒性作用[29]。然而，當細胞瞬間轉染編碼人類TRPV1的cDNA時，給予低劑量的辣椒素(2 μM)可導致線粒體內的Ca2+顯著積累，從而導致細胞發生凋亡。產生這種差異的原因可能是由于TRPV1在介導和整合的細胞信號通路存在復雜性，但也可能是影響TRPV1功能的其他因素造成的。

化療與TRPV1激活劑-辣椒素會發生協同作用，導致細胞發生凋亡數目增加，同時也會抑制腫瘤細胞遷移。DEVECI等研究表明，TRPV1激活后，MCF-7人乳腺癌細胞株的細胞凋亡水平會明顯高于單獨使用抗癌藥物5-氟尿嘧啶治療的細胞[30]。NUR等[31]研究發現，在MCF-7細胞系中激活TRPV1可改善順鉑的凋亡效應，但是通過激活TRPV1通道改善化療結果的機制目前尚未明確。TRPV1通道激活可能是因為小細胞毒性藥物可通過孔道直接滲透[32]。盡管這些結果可表明TRPV1有一定的抗癌效果，但不能排除其在化學治療劑和小分子的運輸或細胞致敏中還存在有其他的未知機制。

如何區分TRPV1激活的作用和辣椒素本身的作用是非常重要的。GONZALEZ等的研究表明，用辣椒素治療口腔鱗狀細胞癌會降低細胞的生存能力，但其機制與TRPV1的激活無關[33]。ZHANG等[34]研究也發現，辣椒素與索拉非尼聯合使用可明顯抑制肝癌細胞(HCC)的增殖，然而TRPV1在HCC細胞中并沒有表達。因此，辣椒素可能在沒有TRPV1通道參與的情況下發揮細胞毒性作用。

3 小 結

TRPV1離子通道是一種多模態細胞受體，可感知不同的刺激并翻譯成Ca信號。因此，TRPV1是細胞外環境與細胞反應之間的重要聯系。TRPV1可作為治療炎癥、自身免疫疾病和癌癥等不同疾病的潛在靶點。TRPV1通道可能參與健康和疾病中細胞功能的調節，然而TRPV1在其表達和激活方面表現出復雜性。TRPV1在炎癥、癌癥和免疫中的作用結果是相互矛盾的，因此試驗設計和結果分析都需要更加謹慎，重要的是要考慮研究類型(體外和體內)、細胞類型和隨后的表達水平、可能的剪接變異、激動劑劑量和時間相互作用、內源性激動劑的協同或拮抗影響，以及調節通道活性的點突變所產生的差異。我們需要付出更多的努力來區分TRPV1激活和辣椒素作用的影響。TRPV1參與的確切分子途徑還不是很清楚，因此需要采取特殊的預防措施。同時，應該使用更具體的TRPV1通道激活劑和阻滯劑，以便更精確地評估其功能，避免脫靶效應。

TRPV1通道的研究復雜而艱巨，但也為通過調節細胞功能治療多種疾病提供可能。因此，加深TRPV1功能的認識有助于更好地理解在炎癥或惡性轉化中重要的細胞過程，也有利于為疾病的治療和藥物的開發提供潛在靶點。