鼻咽血管纖維瘤的診療進展

官 佐，古慶家,2△

(1.遵義醫科大學，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610072)

鼻咽血管纖維瘤(juvenile nasopharyngeal angiofibroma，JNA)在組織病理學上是一種高度血管性的良性腫瘤，由致密結締組織、大量彈性纖維和血管組成。以嚴重且反復的鼻出血和持續性鼻塞為主要癥狀，約占所有頭頸部腫塊的0.05%～0.5%，且基本只發生于青春期男性，因此又被稱為“男性青春期出血性鼻咽纖維血管瘤”[1]。但目前有明確病例表明，JNA不只發生于青春期男性，在中年人及老年人，甚至女性依然可能發病[2]。雖然在病理組織學上JNA屬于良性腫瘤，但卻具有侵襲性生長的特性，由于腫瘤侵襲模式尚不明確，導致了JNA復發風險較高，且復發風險主要與腫瘤大小、腫瘤范圍、手術入路、手術方式及外科醫生的經驗和能力等多方面因素相關[3]。雖然JNA在頭頸部腫瘤中并不常見，但近年來JNA的發病率卻存在上升的趨勢。綜合分析疾病相關的研究結論及診療方式，可提供更為廣泛的臨床思路，這對減輕患者醫療負擔，規范臨床診療，改善疾病預后都是極為必要的事情。

1 JNA的起源

JNA確切的起源仍然存在爭議，此前人們普遍認為JNA起源于鼻咽部，而近年研究中，Liu等認為JNA可能起源于翼管，腫瘤從翼管起源后，首先侵犯蝶腭孔、蝶竇和翼腭窩，從而再由此向鄰近部位擴散[3]。有觀點認為JNA通常起源于后鼻孔，靠近蝶竇和蝶腭孔上緣。腫瘤呈擴張性及破壞性生長，從而再擴張到鄰近的鼻腔、鼻咽、副鼻竇、眼眶和顱底[4]。Colin等認為JNA起源于后鼻孔和鼻咽部[5]。而根據Kairo等研究認為JNA可能起源于腭鞘管[6]。目前關于JNA的起源有較多的假說，包括翼腭窩、蝶腭孔、翼管、后鼻孔、鼻咽部以及腭鞘管等。因為并不明確的起源部位，也導致手術切除腫瘤后容易殘留微小病灶。JNA雖然起源地點尚不明確，但鼻咽部仍是最常發生并受累的部位。而目前有越來越多的文獻報道鼻咽外血管纖維瘤，其最常出現在上頜竇，其次出現在篩竇和鼻中隔，也有出現在鼻前庭、下鼻甲尾端等其他極為罕見的部位[7]。鼻咽外血管纖維瘤的發生，也讓JNA的起源變得更加難以確定。

2 JNA的病因及性質

JNA病因目前尚不明確，關于JNA的性質，也是眾說紛紜,最主要的討論焦點集中在JNA是真正意義上的腫瘤還是血管組織畸形發育，亦或者是炎癥刺激等引起的增生性病變等其他性質的疾病。在組織病理學上，JNA由致密結締組織、大量彈性纖維和血管組成。Beham等通過免疫組化與電子顯微鏡觀察，發現鼻咽血管纖維瘤血管基底層不連續，壁細胞局部缺乏，平滑肌層不規則，認為鼻咽血管纖維瘤是血管畸形[8]。Liang等通過對JNA進行形態學研究及電子顯微鏡觀察，發現JNA具有血管和纖維成分同步成熟趨勢，這和大多數血管瘤相似，認為JNA很可能是血管錯構瘤或血管病理性和反應性增生[9]。甚至有文獻報道認為JNA是家族性腺瘤性息肉病在出現胃腸道癥狀之前的早期表現之一[10]。基于JNA多種可能存在的性質，多年來專家學者們對于JNA病因進行了諸多研究，而結論及假說眾多。因腫瘤常發生于青春期男性，有認為是激素反應導致了腫瘤的發生，且研究發現JNA表達了雄激素受體以及雌激素受體[11]，也有研究發現JNA存在基因改變及異常表達，提示基因也可能是疾病發生發展的重要原因[12]，且多個研究表明，多種細胞因子水平變化參與疾病發生發展過程，甚至有報道認為病毒感染可能與JNA存在相關性[13]。近年來眾多學術研究發現疾病各個方面的異常變化，從疾病整體到遺傳分子，提出了各種結論及假說，但目前對于JNA的病因及性質尚不明確，需要未來進一步探索研究。

3 JNA的診斷方式

3.1 特征及臨床表現JNA的診斷主要通過術后病理學檢查確定，術前診斷常通過患者的臨床表現以及鼻內窺鏡下腫瘤特征，輔以計算機斷層掃描(CT)與磁共振成像(MRI)以及血管造影的影像學檢查[19]。鼻內鏡觀JNA常表現為鼻咽部的紅色圓形或分葉形腫瘤，當腫瘤增大可堵塞后鼻孔進入鼻腔，形成鼻腔內腫瘤占位表現。JNA患者典型的臨床表現包括嚴重且反復的鼻出血和持續性鼻塞，以及通常在確診前幾個月出現的鼻腔或鼻咽部腫塊，隨著腫瘤侵及鼻咽外其他部位，常伴有非特異性癥狀表現[1]。腫瘤侵入眶內，可出現視力下降，復視，眼球動度受損，眼球突出，隨著病情進展，甚至出現眶尖綜合征表現[14]；侵入顱內，可出現頭痛及顱內神經受壓癥狀，從而出現腦神經損傷癱瘓，但也有可能沒有任何額外臨床癥狀的情況出現[15]；侵入鼻腔，可出現外鼻畸形，較大的腫瘤損害雙側鼻腔通暢性，更有可能危害嗅覺[16]；侵入翼腭窩，可引起面部疼痛，面頰腫脹隆起；壓迫咽鼓管咽口可引起耳閉塞感、耳鳴，甚至出現聽力下降；侵入翼管可引起干眼癥狀[17]。部分罕見病例，可發生腫瘤入侵口腔等其他罕見部位，而出現相關癥狀表現。也有報道表明JNA可隱匿性發病，而無典型臨床表現，包括以急性呼吸道梗阻為首發癥狀而就診[18]。癥狀表現的多樣性，也在一定程度上干擾了對疾病的判斷。

3.2 影像學檢查JNA影像檢查主要依賴于CT、MRI的影像以及數字減影血管造影(DSA)。CT圖像顯示JNA為軟組織腫塊，常累積翼腭窩，使上頜竇后壁彎曲，翼腭窩增寬，以及侵蝕周圍其他骨質[19]。腫塊在特征性位置有邊界良好的分葉狀輪廓，在增強CT中呈現明顯強化，CT提供了良好的硬組織成像，可很好地顯示鄰近鼻竇骨質、眼眶以及顱底的骨質浸潤破壞，而根據浸潤破壞的范圍及嚴重程度，可提示術后殘留復發的風險，評估腫瘤分期[19,20]。

與CT檢查對比，MRI在對JNA的檢查有更多優勢。肌肉在T1加權圖像上腫瘤呈等信號或低信號，在T2加權圖像上呈等信號或稍高信號，因JNA具有纖維組織成分而具有內在的低信號區，且具有明顯的彌散對比增強[20]，增強后MRI圖像可見明顯的強化血流空洞。這些特征有利于將JNA與其他病變區分開[19]。MRI檢查對軟組織對比度及成像能力表現更為優越，對JNA顱內入侵擴展的檢測更敏感，且MRI可以很好區分JNA和鼻腔鼻竇內留存的液體以及炎癥的粘膜組織，所以MRI能更好的顯示腫瘤邊緣，有利于引導術中瘤體的完整切除，減少術中術后殘留及復發風險[21]。

DSA對于術前明確JNA的大小及部位以及其供血血管的來源及走形是極為重要的，JNA血供豐富，手術過程中常發生嚴重出血，出血增加了手術風險，模糊手術視野，因此術前常對腫瘤行血管栓塞。DSA引導下對腫瘤供血血管行精準栓塞，切斷腫瘤血供，可減少術中出血[19]。明確腫瘤血供也可減少非靶點栓塞而導致如失明等并發癥的發生。JNA血供常來源于頸外動脈系統分支，且有接近30%的病例出現頸內動脈系統的供血[20]。雖然傳統上JNA血供常來源于單側頸動脈系統，但有研究表明在大量病例中出現了雙側頸動脈系統供血，術中因缺少對側重要供血血管的栓塞，也可導致嚴重的術中出血，因此對于JNA術前行雙側動脈系統DSA也是極為必要的[22]。

4 JNA的治療方式

4.1 外科手術治療外科手術治療是JNA主要治療方式，傳統為開放式手術，根據JNA浸潤范圍，可選擇設計不同的開放式手術入路，包括面中部脫套入路以及各種聯合開放式入路[23]。因鼻內窺鏡技術的出現，自上世紀末，鼻內窺鏡手術開始替代傳統手術方式用于治療JNA。近年來，隨著鼻內窺鏡技術的發展與成熟，鼻內窺鏡手術逐漸代替傳統開放式手術，成為治療JNA主流手術方式。對于較小的早期腫瘤患者，目前廣泛認為鼻內窺鏡手術治療更優于開放性手術方式。較開放式手術比較，鼻內窺鏡手術可以放大并多角度暴露手術視野，盡可能清除腫瘤組織，防止術后復發，且無面部瘢痕及骨質截除，術中出血及術后并發癥更少[23,24]。對于晚期較大腫瘤患者，Garofalo等認為開放性手術方式較鼻內窺鏡手術更為方便，開放性手術仍然是一種安全有效的手術方式[23]。Bosraty等通過回顧性研究，將局部控制情況及術后并發癥作為主要結果衡量標準，認為治療較大腫瘤患者，內窺鏡手術與開放手術一樣好，甚至更好[25]。雖然目前鼻內窺鏡手術作為JNA主流治療方式，但對于部分極廣泛腫瘤，鼻內窺鏡不能完全有效觀察暴露手術范圍，開放式手術仍然可以是切除JNA的一線方法。同樣對于部分生長范圍廣泛的腫瘤，亦有選擇鼻內窺鏡聯合開放式手術方式，既可避免單純鼻內窺鏡不能完全暴露手術范圍的情況，從而完全清除腫瘤，避免腫瘤殘存，且較單純開放式手術侵入性更小，術后并發癥更少[26]。

4.2 血管栓塞因JNA高度血管化的特性，術中出血常是JNA手術過程中主要危險因素。而目前多數學者認為術前血管栓塞是JNA治療的重要部分，其目的主要是在保持周圍組織正常供血的同時，對腫瘤的主要滋養血管進行精確阻斷從而減少術中出血，縮短手術時間，改善手術視野，有利于降低術后復發及手術并發癥發生的風險[27]。但目前較多研究對JNA術前血管栓塞作用提出了更多的觀點，有研究認為術前血管栓塞能顯著減少中晚期JNA術中出血風險，但對手術時間、術后住院時間及術后復發沒有額外幫助[28]。以及有研究認為術前血管栓塞輔助鼻內窺鏡手術治療JNA與單純鼻內窺鏡手術治療JNA比較，其術中出血、術后復發及手術并發癥等因素并沒有明顯差異性，只是單純肯定了鼻內窺鏡手術應用于JNA治療中的價值[29]。近年來因血管栓塞而導致的如失明及面癱等不良后果的報道越來越多，因此雖目前多數學者認為術前血管栓塞對于JNA外科治療，特別是對于減少術中出血具有積極的作用，但其仍是一個有爭議的話題。

4.3 放射治療雖然外科手術治療是JNA首要治療方式，但因JNA強大的入侵式生長方式，以致部分包括顱底或顱內受侵的患者不能行完全的手術切除，而且即使行手術切除，術后由于存在切除的不完全性，復發率也很高，因此選擇合適的輔助治療方案也是十分必要的。應用放射治療JNA的歷史較為久遠，亦是較為有效的方法，但是對于放療導致的疾病并發癥一直是較為爭議的話題[30]。近年來適形放療的使用提高了JNA放射治療的精準度，增加了腫瘤的控制率，適度劑量的輻射可以在有效治療疾病的基礎上，明顯減少并發癥的發生，因此在權衡JNA治療方式上，放射治療可認為是一種可行的治療手段[30,31]。

4.4 藥物治療目前JNA的病因尚不明確，但腫瘤具有基本只發生于青春期男性的這一特點，且JNA表達了性激素受體[11]。有研究表明，當睪酮水平升高時，JNA生長速度會增加，因而存在關于JNA與雄激素受體阻滯劑相關的研究。氟他胺是一種雄激素受體阻滯劑，可干擾動物和人體內睪酮的結合，其最常見的副作用是乳房觸痛和男性乳房發育[32]。早前有初步研究表明氟他胺用于術前治療JNA可減小瘤體大小，從而有減少術中失血的可能性，被認為是治療JNA可行的輔助治療手段[33]。但此后也有研究給出了不同的結論。Labra等研究否定了氟他胺輔助治療JNA的作用，認為氟他胺對JNA大小并無影響，且在手術時沒有顯示出任何優勢[32]。Thakar等研究發現對于青春期前和青春期后的病例，JNA對氟他胺的治療反應不同，在青春期后的患者可發生明顯的腫瘤消退，而青春期前的患者反應較小，甚至出現腫瘤進展的情況[34]。雖然目前藥物治療并非JNA主流治療方式，但不可否認的是隨著研究的深入，藥物治療也存在廣泛應用于JNA輔助治療的可能性。

綜上所述，雖然青少年鼻咽血管纖維瘤并不是一種常見疾病，但是近年來發病率卻有逐步上升的趨勢，臨床上JNA患者的診治仍較棘手。因為腫瘤具有易出血等明確特征，故術前并不建議進行病理學檢查，由于缺乏病理學證據，術前明確疾病診斷較為困難，但依靠CT、MRI以及血管造影等檢查可確定腫瘤大小、浸潤邊界以及性質特征等，從而為疾病治療提供必要依據。因目前JNA病因不明，疾病的發生可能與多因素相關，因此現目前疾病的治療常為對癥的外科手術干預以及經驗性治療，但明確有效的治療方式，可根據不同的患者情況，選擇最優的治療方案，從而達到最佳的預后，減少術后復發以及規避并發癥的發生風險。繼續探索疾病病因及性質，明確腫瘤來源及侵襲模式，也可為尋找更新、更有效的診斷及治療方式提供必要依據。