IL-1R2在動脈粥樣硬化中的研究進展

劉潘 羅立波 陳陸俊

2常州市中醫醫院，江蘇 常州 213004

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，并廣泛涉及中型以及大型肌彈力型動脈，與心腦血管、外周血管等疾病的發生關聯密切。炎癥反應的關鍵成分之一白介素1（IL-1）誘導的炎癥在動脈粥樣硬化中起著關鍵作用。白介素1受體2型（IL-1R2）能夠結合并負調控IL-1，但不傳導信號，從而抑制IL-1在動脈粥樣硬化病變的形成發展中發揮作用。相關研究表明，在高血脂等致動脈粥樣硬化條件下，炎癥細胞如單核細胞、巨噬細胞以及血管壁中的IL-1R2 mRNA和蛋白水平表達均顯著下降，這可能促進IL-1信號傳導，IL-1R2與動脈粥樣硬化相關[1]。因此，進一步探討IL-1R2在動脈粥樣硬化中的作用分子機制，對動脈粥樣硬化的臨床干預及治療具有重要意義。

IL-1家族中有多個與炎癥相關的細胞因子，并參與動脈粥樣硬化的形成[1]。促進動脈粥樣硬化的白介素1家族成員（如IL-1α、IL-1β、IL-18等）及抗動脈粥樣硬化的白介素1家族成員（如IL-1Ra、IL-33等）在不同水平上干擾IL-1細胞因子信號，并嚴格把控IL-1介導的炎癥反應程度[2，3]。目前，研究較多的是IL-1α、IL-1β、IL-1Ra等在動脈粥樣硬化中的作用，尤其是IL-1β，因其是IL-1家族中研究最多且在與炎癥有關的疾病中有重大意義而備受關注。相比之下，IL-1家族中同樣具有抗動脈粥樣硬化的誘餌受體IL-1R2作用被忽視。現對近年來IL-1R2與動脈粥樣硬化關系研究進展進行綜述。

1 IL-1R2生物學功能及意義

人類IL-1R2基因位于2號染色體長臂上的2q12帶[4]。McMahan等[5]首先將IL-1R2視為典型的誘餌受體。誘餌受體能夠識別某些具有高度親和力和特異性的炎性細胞因子，但其不能發出信號，或通過與其共享配體的典型受體不同的途徑發出信號。誘餌受體充當激動劑和信號受體成分的分子陷阱，屬于負性調節分子[6]。TIR結構域是在發育上保守的細胞質結構域[7]，其對IL-1介導的信號轉導過程起著不可或缺的作用，而IL-1R2因其細胞內部分很短，缺乏TIR結構域[5，8]，因此IL-1R2無法像IL-1R1一樣對信號進行跨膜轉導。IL-1R2有兩種形式，即膜結合型和可溶型（sIL-1R2）。在腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）脫落的氨基肽酶調節下，全長的膜結合型IL-1R2經金屬蛋白酶ADAM17或α、β和γ分泌酶切割，或通過相應剪接，位于胞外區的結構脫落即成為sIL-1R2[9～11]。膜結合和可溶型IL-1R2都能與IL-1相互作用并阻止信號傳導。

人類IL-1R2在單核細胞、巨噬細胞（尤其M2型巨噬細胞）、中性粒細胞和B細胞中表達水平較高[5]。糖皮質激素、前列腺素、阿司匹林、Th2細胞因子（IL-4和IL-13）、IL-10和IL-27等幾種與抗炎過程相關的介質亦可誘導IL-1R2表達，這也間接表明IL-1R2具有抗炎作用[3]。動脈粥樣硬化是脂蛋白在動脈內膜滯留引發的疾病，同時也是一種慢性炎癥性疾病，巨噬細胞中IL-1R2的表達可被蓄積的乙酰化低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白所抑制，導致IL-1依賴性炎癥控制的失衡，從而導致動脈粥樣硬化的形成[12]。

2 IL-1R2抑制動脈粥樣硬化分子機制

2.1 IL-1R1在動脈粥樣硬化中的作用 動脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥過程，炎癥反應在其發生發展全過程中起重要作用[13]，其中最為關鍵的步驟是IL-1介導的炎癥所誘導的血管內皮細胞的激活和粘附分子的表達。IL-1是一種具有多種生物學效力的細胞因子，由血管內皮細胞、平滑肌細胞、單核細胞或巨噬細胞和中性粒細胞等細胞受到外源性抗原刺激后分泌[13]。其組成結構為三種相似類型的蛋白質，分別為IL-1α、IL-1β和IL-1Ra，其中IL-1Ra與IL-1R1結合抑制IL-1的活性。研究證實缺乏IL-1Ra的小鼠更容易發生動脈粥樣硬化[12]。IL-1α和IL-1β均以前體形式存在，雖然IL-1α前體形式即有部分活性，但經鈣蛋白酶裂解后可以在IL-1R1處發揮最大活性；IL-1β前體無活性，需要被半胱氨酸蛋白酶Caspase-1切割才能激活[14]。在動脈粥樣硬化病變中，巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白，降低脂蛋白可能的細胞毒性和促炎性，但巨噬細胞吞噬過多膽固醇會導致細胞內膽固醇結晶形成，后者能夠激活炎癥小體[15]。炎癥小體可以激活酶Caspase-1，后者切割前體IL-1β，使其在IL-1R1處發揮最大活性[16]。IL-1系統存在兩種不同類型的受體，即IL-1R1和IL-1R2，IL-1與IL-1R1結合，與輔助受體IL-1RAcP形成異源三聚體蛋白質復合物[17]。該復合物通過銜接蛋白MyD88傳導信號，觸發IL-1受體相關激酶（IRAK）的磷酸化，并與下游的腫瘤壞死因子受體相關因子-6（TRAF-6）互相作用，最終導致NF-κB信號通路的激活，炎癥信號傳導進入胞內[18]。

2.2 IL-1R2對動脈粥樣硬化的影響 IL-1R2主要通過對IL-1信號傳導抑制作用間接對抗動脈粥樣硬化。相關機制為：①膜結合型IL-1R2作為非信號受體發揮作用，通過高親和力結合IL-1α和IL-1β而不誘導信號，充當IL-1R1激動劑的分子陷阱[19]。膜結合型IL-1R2結合IL-1α后，阻止其被鈣蛋白酶裂解，但激活后的酶Caspase-1可特異性切割IL-1R2，從而導致IL-1R2與IL-1α的分離，鈣蛋白酶得以裂解，IL-1α活性恢復[16]。IL-1β刺激動脈內皮細胞產生細胞粘附分子，使白細胞粘附在血管內皮上，從而集中白細胞，為炎癥發展做好準備[20]。IL-1β還促進單核細胞趨化蛋白1的合成，導致單核細胞、巨噬細胞募集[21]。IL-1β可誘導血管平滑肌細胞增殖，向易于炎癥發展的方向進展[22]。IL-1β還會刺激血管平滑肌細胞中IL-6的產生，從而導致纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑的產生，加重血栓形成；還通過釋放組織因子增強內、外源性凝血途徑，進一步誘導血栓形成；IL-1R2與之結合后，上述IL-1激活的后續反應受到阻礙，從而抑制動脈粥樣硬化形成。②IL-1R2作為誘餌受體發揮作用，IL-1R2與IL-1R1均能與IL-1RacP相互作用，形成聚體復合物，但IL-1R2缺乏對后續信號傳導所必須的細胞內TIR區域，因此IL-1R2與IL-1RacP結合不會導致信號傳導。IL-1R2與IL-1R1兩者競爭共同受體，IL-1R2將IL-1RacP招募到無功能聚體復合物中，從而減少細胞信號IL-1與IL-1RacP復合物的數量，信號轉導和細胞激活得以抑制[23]。③作為內源性拮抗劑IL-1Ra，其對IL-1R2表現出低結合親和力，IL-1R1與IL-1Ra的結合率比IL-1R2高約100倍[5]。此外，IL-1R1對IL-1Ra的親和力與其對IL-1α和IL-1β的親和力相似，多余的IL-1Ra將結合IL-1，阻斷信號傳導[19]。④sIL-1R2充當IL-1的天然抑制劑，sIL-1R2結合IL-1后，將其遷移出信號分子復合物，使過度的IL-1生物活性不能發揮[24]。此外，sIL-1R2可抑制酶Caspase-1或者IL-1轉化酶對前體IL-1β加工激活，從而阻斷前體IL-1β在IL-1處發揮最大作用，減弱炎癥信息傳導[7]。前體IL-1α可經一些蛋白酶等分解激活，進而促進炎癥反應，sIL-1R2保護前體IL-1α不被加工激活，下調IL-1α引起的炎癥反應[16]。在動脈粥樣硬化病變中，上述機制在單核/巨噬細胞及嗜中性粒細胞中已有研究[12，25]，更多不同細胞內IL-1R2與IL-1相互作用對動脈粥樣硬化的影響需要進一步研究，以期為精細的細胞靶向治療提供依據。

研究發現IL-1R2通過p38 MAPK信號通路參與大動脈粥樣硬化與卒中過程[26]。IL-1R2還可通過MAPK信號通路參與冠狀動脈粥樣硬化，而MAPK信號通路參與細胞生長、細胞凋亡、細胞分化和炎癥反應等生理或病理過程[27]。目前此機制研究尚少，還需大量研究進行驗證。

3 總結與展望

近年來已有藥物可拮抗IL-1在動脈粥樣硬化中的炎癥進展，且通過CANTOS試驗證實阻斷IL-1β是治療動脈粥樣硬化的一種有價值的方法，但其也表明IL-1涉及炎癥及免疫多個方面，在抗炎療法的臨床應用方面可能需要仔細評估潛在風險[28]。IL-1R2作為IL-1誘餌受體，與阻斷IL-1β相比，涉及層面相對狹窄，或許是諸多疾病一個很有希望的治療靶點。在脂質代謝紊亂患者的單核巨噬細胞中，IL-1R2 mRNA和蛋白水平表達降低，阻斷細胞內脂質積聚的藥物可抑制脂蛋白引起的IL-1R2 mRNA減少[12]，這亦是一個好的出發點，既減少脂質積聚，又維持IL-1R2水平。

目前關于IL-1R2抑制動脈粥樣硬化形成機制中研究最多的是涉及IL-1α和IL-1β的途徑，尤其是IL-1β途徑，其他潛在機制則需進一步深入研究，且目前文獻更多關注的是臨床研究，因此探討IL-1R2抑制動脈粥樣硬化機制的基礎研究具有重要意義；IL-1R2在進化中的高度保守性使其在調節IL-1系統介導的炎癥和適應性反應中具有重要作用，有必要對于其作為藥理靶點進一步研究。對IL-1R2與炎癥性疾病嚴重程度的關系進行深入研究或可對動脈粥樣硬化患者病情評估具有參考價值。IL-1R2可能是一個預測或改善動脈粥樣硬化預后或治療及預防動脈粥樣硬化的一個潛在出發點。

（感謝蔣敬庭老師提供的思路及給予的指導。）