脂質運載型前列腺素D合成酶在圍手術期認知功能障礙中的作用

劉婷 綜述 張英 審校

西南醫科大學附屬中醫醫院麻醉科（瀘州 646000）

圍手術期神經認知功能損害（PND）指經歷手術和麻醉的病人在數周到數月出現的認知功能損害[1]，表現為認知和感覺方面的神經認知功能的下降[2]，PND可延長病人的住院時長，影響病人的生活質量，并可增加死亡風險[3-4]。年齡和術前存在的神經認知損害是重要的危險因素[4-8]。術后短期內發生的PND 表現為術后譫妄（postoperative delirium，POD）,長期影響表現為術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）[3,9]。在接受麻醉和非心臟手術的術前認知良好的病人中，約有12%會在手術后出現認知功能障礙的癥狀[10]。雖然近年來對于PND 的研究較多，但PND 的機制尚不完全清楚。L型前列腺素D合成酶（lipocalintype prostaglandin D synthase，L-PGDS）是脂質運載蛋白超家族成員的一種分泌性脂質轉運蛋白，在人腦脊液中含量豐富，數量僅次于白蛋白的蛋白質[11]。LPGDS已被證實可表達于多種神經細胞，且在多種神經退行性疾病中表達增高，具有抗膠質細胞毒性及神經毒性分子的“清道夫”作用[12]。鑒于其在中樞神經系統疾病中的作用，推測其在PND 的疾病進程中可能也起著重要作用。

1 L-PGDS、PND與Aβ

1.1 PND伴隨Aβ的升高

Aβ 是一種由36～43 個氨基酸組成的肽，通過β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）產生[13-15]。近年來，研究證實術后發生PND的病人血液或腦脊液中的Aβ水平增高[16-18]，并表明Aβ是術后認知功能下降的獨立危險因素[19-20]。在一項隨機雙盲對照研究中，在不同麻醉藥物作用下接受手術的病人血漿中Aβ 水平均較術前有不同程度的升高，且異氟烷麻醉較異丙酚、七氟烷引起的Aβ 升高更明顯，同樣的，在術后第1 d 和術后第3 d，接受異氟烷麻醉的病人POCD 發生率較接受異丙酚、七氟烷麻醉的病人高[16]，提示Aβ 的升高與PND 的發生有關，并與全麻藥物種類有相關性。ZHANG 等[21]也證實接受異氟烷麻醉的手術病人手術后24 h 腦脊液Aβ 水平升高，此外，XIE 等[22-23]的動物實驗發現異氟烷可能誘導caspase 活化和凋亡，增加β 淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE）活性，增加Aβ 水平并引起神經損傷，七氟烷也有類似作用，但異丙酚可抑制異氟醚引起的Aβ 升高，從而減少神經毒性。

1.2 Aβ毒性的可能機制

Aβ 組裝的寡聚物具有很強的神經毒性[24-25]，可損害突觸，影響神經元的信號傳遞，還可誘導形成神經元突觸長時程抑制[26-27]。除Aβ 自身毒性作用外還可通過影響tau蛋白產生神經毒性。tau是一種微管相關蛋白，磷酸化異常的tau 蛋白聚集使神經纖維纏結，微管穩定性降低[28-29]，進而導致神經元死亡和嚴重的認知能力下降[30]。在“tau軸假說”中，tau蛋白可通過與非受體酪氨酸激酶FYN 相互作用使N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）敏感，并使一直與Aβ 接觸的神經元產生毒性反應[31]。

Aβ 還可通過引起線粒體功能障礙造成神經元損傷。Aβ 可能造成線粒體裂變，從而介導一氧化氮NO引起的神經元死亡，而線粒體分裂是神經退行性變的早期上游事件[32]。當線粒體受損時，神經元中的ATP產生減少，Aβ 誘導的氧化應激對神經傳遞、突觸功能和認知功能（例如記憶力）產生負面影響，同時，線粒體功能障礙會使Aβ的積累增加，形成惡性循環[33]。

1.3 L-PGDS 抑制Aβ 聚集并清除過多的Aβ，介導線粒體功能

L-PGDS 又名β 印跡蛋白（β-trace）,是Aβ 蛋白主要的分子伴侶，與Aβ 的折疊、和清除存在密切關系。KANEKIYO 等[34]在他的研究中用硫黃素T 熒光法檢測Aβ 聚集的結果表明L-PGDS/β-跡線在其生理范圍（1-5 μM）內抑制Aβ的自發聚集。LOW等[35]的實驗發現抗膽堿通過抑制L-PGDS 直接修飾Aβ 淀粉樣蛋白形態可增強對神經細胞的毒性。KANNAIAN等[11]的細胞實驗也表明L-PGDS 可抑制Aβ 的初級和次級成核從而降低原纖維含量，并發現L-PGDS 通過分解預先形成的Aβ原纖維表現出一種去聚合酶特性，推測可能是L-PGDS 與區域G25-G29建立了特定的相互作用從而分解Aβ原纖維。

有文獻報道L-PGDS 可能通過解偶聯線粒體中的氧化磷酸化鏈抑制星形膠質細胞的增殖和星形膠質細胞ATP的產生[36]。而遷移的神經膠質細胞也可能有助于Aβ 的遷移[14]，但本文中并未檢測海馬區Aβ 沉積情況，且尚無文獻報告L-PGDS 對于神經元尤其是海馬神經元的線粒體功能的影響。

2 L-PGDS、PND與炎癥

2.1 炎癥參與PND

手術和麻醉可引起機體的氧化應激，并可導致神經炎癥，神經炎癥可通過釋放炎癥因子導致神經元凋亡從而引起術后認知功能障礙和術后譫妄[11]。炎癥可以干擾正常的海馬神經功能并導致海馬神經的損傷，從而影響記憶功能。已有大量研究證實炎癥可能為PND病理機制之一[37-38]。

許多實驗證實術后發生PND 的病人血清和/或海馬組織中IL-1β，IL-6 和TNF-α 等炎癥因子有升高[16,39-41]，并伴隨海馬區神經元凋亡增加[42]。WANG 等在POCD 模型大鼠給予了COX-2 抑制劑帕瑞昔布后，海馬組織中的TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥介質較少，且大鼠海馬區神經元病理改變較對照組輕、凋亡數量較少[43]，說明炎癥在引起認知損傷中發揮作用。孫嘯云等[40]的動物實驗中，麻醉和手術后IL-1β、活化的caspase-3 含量明顯升高,神經核抗原陽性細胞數量減少，提示麻醉、手術會增加海馬炎癥反應和細胞凋亡,并減少神經元的數量。

ZHANG等[2]發現手術可以引起海馬CA1區肥大細胞的顯著增加，而腦肥大細胞激活后可通過MAPK 信號轉導途徑使小膠質細胞活化，產生炎癥因子，導致神經元死亡，從而引起大鼠記憶和認知功能的損害。另外，手術后的小鼠星形膠質細胞中趨化因子CCL2 上調，增加了活化小膠質細胞中趨化因子CCR2 的表達，并誘導了學習和記憶障礙[44]，該研究證明星形膠質細胞可誘導小膠質細胞活化導致中樞炎癥，在PND 的發生中有著重要的作用。

2.2 L-PGDS介導炎癥

L-PGDS 可以促進前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）的合成[45]，PGD2 及其代謝產物（prostaglandin J2，PGJ2）參與炎癥過程。前列腺素是具有生理功能的不飽和脂肪酸，存在于哺乳動物組織和體液中，與細胞增殖分化凋亡有關，參與炎癥、心血管疾病等病理過程[46]。L-PGDS 可以通過減少中性粒細胞向肺的浸潤而減輕肺部炎癥[47]。在對冠心病的一項研究中表明，流體剪切應力引起COX-2和L-PGDS的表達增高從而引起PGJ2 的顯著釋放，PGJ2 通過降低IL-1β 的轉錄，顯著減少了單核細胞的遷移，并對遷移的單核細胞產生了明顯的抗炎作用[48]。而HOKARI 的動物模型研究表明某些細胞表達L-PGDS，生成的PGD2 在結腸炎中起促炎作用[49]。

另外，L-PGDS 可通過MARCKS/Akt/Rho/Jnk 途徑誘導神經膠質細胞遷移，從而導致肌動蛋白絲的形成增加和粘著斑[50]，增強神經膠質遷移和在大腦中的積累[51-52]，對神經膠質驅動的神經炎癥具有病理學意義。然而，L-PGDS也可能通過介導線粒體功能抑制星形膠質細胞的增殖[36]。

在目前的研究中，L-PGDS表現出了抗炎和促炎兩種作用,具體表現作用可能與作用的細胞和組織有關。但就PND而言，它在中樞神經系統中的作用，尤其是對于海馬區神經元的影響，以及是否會通過調控膠質細胞引發海馬組織的炎癥是重點關注的問題，而這些需要實驗進行進一步的探究。

3 L-PGDS、PND與神經元凋亡

PND 的發生與神經元的凋亡密切相關[2,53]，炎癥因子、腦缺血缺氧、Aβ的沉積等都會引起神經元的損傷，而L-PGDS 可以通過多個途徑發揮抗神經元凋亡作用。

L-PGDS可在多種神經細胞中表達增多，特別是成熟的少突膠質細胞，且在抑制神經細胞凋亡中有著重要作用[12]。如前述，它可通過抑制Aβ 的聚集、清除過多的Aβ、抗炎等作用抗神經元凋亡，從而改善認知。此外，GONZALE 等[51]的研究發現地塞米松可以通過激活L-PGDS-PGD2-DP1信號通路的激活上調pERK-44從而在新生兒腦缺血/再灌注損傷中發揮腦神經保護作用。但目前沒有在老齡腦缺血/再灌注大鼠模型中進行研究。另有一項研究也表明，迷走神經刺激可以通過增強L-PGDS 的表達，使促凋亡因子Bax 和Caspase-3裂解水平降低以及抗凋亡因子Bcl-2水平升高，減少神經元凋亡[52]。FUJIMORI[54]的研究表明，L-PGDS通過NF-κB上調L-PGDS的表達來保護百草枯處理過的神經瘤細胞的凋亡，并認為L-PGDS 可能潛在地用于預防由氧化應激和凋亡引起的人類神經退行性疾病。L-PGDS還可通過清除活性氧來保護神經元細胞，可用于抑制氧化應激介導的神經退行性疾病[55]。TANIIKE[56]的研究發現L-PGDS是一種抗凋亡分子，可保護抽搐小鼠的神經元和少突膠質細胞免受凋亡。TANIGUCHI的研究推測L-PGDS具有防止神經元變性的保護作用，并認為L-PGDS 在退化神經元中的表達提示L-PGDS 作為早期應激蛋白起作用，以防止新生兒缺血缺氧性腦病腦中神經元死亡[56]。

雖然大量研究證實L-PGDS 具有神經元保護作用，但也有文獻發現L-PGDS可能通過催化PGD2的形成及其代謝產物PGJ2 而發揮神經毒作用。有研究認為，用PGD2處理富含神經元的原代培養物可誘導細胞死亡，并且通過破壞L-PGDS基因來阻斷PGD2的合成可保護神經元免受低氧損傷[57]。L-PGDS 對于神經元的不同作用可能取決于細胞的類型以及L-PGDS 的濃度，尚需更多實驗研究L-PGDS的作用。

4 小結

隨著醫療技術的發展和人口老齡化的進程，手術量越來越多，PND 也成為了醫療工作者不可忽視的問題。深入研究和闡明PND的發病機制，尋找行之有效、經濟的防治藥物和各種措施，以期加快發生PND 的病人的康復，減少住院時長和經濟負擔，也是醫療工作者的研究目的。L-PGDS 作為與多種中樞神經系統疾病有關聯的酶，在目前的研究中已發現它可以通過協助Aβ進行折疊、清除沉積的Aβ、抑制神經元凋亡等功能改善認知和記憶功能。但目前尚無L-PGDS 如何參與PND 的病理過程、它對于PND 是否具有治療作用以及改善PND具體機制的臨床研究和基礎研究。未來可通過相關研究進一步探究和炎癥L-PGDS 在中樞神經系統中的作用機制，以期為進一步了解PND 的機制提供新思路，同時也為PND的防治提供新的策略，從而減輕PND帶來的經濟負擔和社會負擔。

（利益沖突:無）