糖脂代謝紊亂與多囊卵巢綜合征相關性與防治策略

劉 霖，胡 蘊，許 嵐

南京醫科大學附屬無錫人民醫院內分泌科（無錫 214000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以稀發排卵/不排卵、高雄激素血癥、多囊樣超聲改變為主要特征的育齡期女性常見疾病，臨床表現復雜，對妊娠產生負面影響的同時增加遠期心血管疾病、子宮內膜癌等的發病風險。糖脂代謝紊亂是多囊卵巢綜合征發生發展的危險因素，改善糖脂代謝后部分病人的病情得到緩解。包括平衡膳食、合理運動及認知行為干預在內的生活方式干預是基礎治療；傳統的中西醫學藥物及手段是防治代謝紊亂的重要方法；腸道菌群通過多種途徑影響病人的代謝水平，針對腸道菌群的治療方法受到關注。防治糖脂代謝紊亂不僅可改善多囊卵巢綜合征的臨床癥狀及預后，而且有助于認識疾病的發病機制，以期找到潛在的治療靶點。

1 糖脂代謝紊亂是PCOS的主要誘因和臨床表現

PCOS 是一種多基因調控、多因素誘導的疾病，其發病機制尚不明確。目前認為除了下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙和高雄激素血癥以外，糖脂代謝紊亂也是PCOS 的主要誘因和臨床表現[1]。研究發現，約有75%的PCOS病人存在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[2]；70%的PCOS 病人存在脂代謝紊亂；而PCOS 病人中糖耐量異常和2型糖尿病的發生率分別為35%和10%[3]。這些糖脂代謝紊亂會通過影響胰島素樣生長因子和胰島素下游信號通路、肝臟中性激素結合蛋白的合成、以及循環中炎癥因子和脂肪因子水平，導致下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙及腎上腺合成皮質醇和雄激素水平增加[4]，從而導致PCOS 的發生發展。這些代謝紊亂不但會影響卵母細胞和胚胎的質量，增加PCOS病人的不孕不育和各種妊娠不良事件的風險，以及子代患畸形及各種代謝性疾病的風險[5]，而且還是導致心血管疾病等并發癥的高危因素[1]。因此改善PCOS病人的糖脂代謝紊亂是治療PCOS的關鍵。

2 PCOS病人糖脂代謝紊亂的生活方式干預

國內外指南均推薦生活方式干預作為所有表型PCOS 病人的基礎治療，包括平衡膳食、合理運動及認知行為干預這種三成分的綜合療法[3]。

2.1 平衡膳食

一項薈萃分析顯示，飲食改變與PCOS病人體質指數（body mass index，BMI）和胰島素敏感性的改善顯著相關，其積極作用與二甲雙胍類似，而降低BMI的速度優于二甲雙胍[6]。據報道，地中海飲食是最健康的飲食模式之一，有助于改善身體成分，降低胰島素抵抗，增加胰島素敏感性[7-8]，但近年也有其他飲食模式在PCOS病人中表現出可觀的效果。例如，超重的PCOS病人經過3 個月的生酮飲食后BMI、雄激素、糖脂代謝指標顯著降低，同時孕酮、雌二醇等雌激素略有增加[9]，使得生酮飲食被視為是一種有效的短期飲食干預模式。來自長江下游的傳統飲食模式——江南飲食模式，也許能解釋中國南北方人群相似遺傳背景下肥胖、代謝綜合征等非傳染性疾病發病率的差異[10]，這一飲食相較其他飲食模式更適用于中國人群，但在PCOS病人中的有效性有待進一步研究。除了飲食結構，進食速度、進食順序等因素也影響著PCOS病人的代謝。有研究表明，每天8 h限時進食的模式有助于降低無排卵PCOS病人的BMI，改善高雄激素血癥和糖脂代謝紊亂，增加胰島素敏感性，部分病人月經不規律的表現也得到改善[11]。

2.2 合理運動

與健康同齡女性相比，靜息條件下PCOS病人的代謝更為遲緩，這可能與IR和高雄激素血癥相關[12]，而運動強度、運動類型、運動時長等均對運動干預的治療結果產生影響。從運動類型來說，抗阻訓練能最大程度地降低PCOS 病人的游離雄激素水平；從運動強度來說，高強度間歇訓練和持續性有氧運動都能改善病人的BMI、血脂水平、心臟代謝和IR[13]，但也有研究表明，短期的高強度間歇訓練仍不能增加全身脂肪氧化率，這可能與運動時長不夠或者PCOS 病人本身的代謝特點有關[14]；從運動時長來說，每周至少120 min 的高強度運動才可對PCOS病人產生益處[15]。此外，有監督的運動干預還能顯現出改善抑郁和焦慮癥狀的效果，提高病人的生活質量[16]。但多項研究報道病人對運動干預的依從性隨時間的推移下降，這使運動干預的效果不能完全體現。

2.3 認知行為干預

近年來聯合認知行為干預的綜合生活療法因其個體化、針對性、持續性的特點受到重視。對于有生育要求的肥胖PCOS 病人，單純減輕體重本身可以改善PCOS病人的糖脂代謝參數，而生活方式干預的病人較藥物治療的病人體重、高雄激素血癥、排卵障礙的改善更加明顯，且在通過短信通知強化意識后，生活方式干預的療效更加明顯[17-19]。一項臨床隨機對照研究表明，病人參與生活方式管理計劃后，來院接受健康指導的頻率越高，病人退出管理計劃的可能性越低，最終達到減重等目標的成功率越大[20]。生活方式干預不僅對肥胖型PCOS 病人有益，對患有不孕的肥胖型非PCOS病人同樣有效，干預后兩種人群的糖脂紊亂、心臟代謝指標以及心理健康狀態的改善相似[21]。但也有研究指出，因PCOS 病人臨床異質性高，生活方式干預的臨床療效有待更嚴謹、更具規模、更深入的臨床研究[22]，這對醫師開具生活方式干預處方也是一項挑戰。

3 PCOS病人糖脂代謝紊亂的藥物治療現狀

根據2018 年版《多囊卵巢綜合征診治內分泌專家共識》和《多囊卵巢綜合征中國診療指南》建議，有代謝異常的PCOS病人在生活方式干預的同時，均應該接受調節代謝的藥物治療。二甲雙胍是治療PCOS 代謝紊亂的首選用藥，能改善PCOS病人的IR[23]、減輕體重[24]、改善血脂[25]、保護心臟[26]。同時，二甲雙胍能抑制雄激素水平，改善多毛等高雄激素血癥的癥狀[27-28]。最新的研究證實，二甲雙胍在基線睪酮水平較高、月經稀少的病人中更有效，但是二甲雙胍治療6個月降低PCOS病人BMI 和睪酮水平的有效率僅為50%左右，而在治療延長至一年時，僅有30.6%的病人BMI 改善。此外甘油三酯及總膽固醇在治療后也并未得到明顯改善[29]。這一研究提示二甲雙胍治療PCOS 的作用與其降低雄激素水平有關，但該藥在調節脂代謝和減重方面對部分病人效果不佳。

《多囊卵巢綜合征診治內分泌專家共識》也提出，對于二甲雙胍治療3～6個月仍無效果，建議加用其他降糖、減重及調脂藥物，包括α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、奧利司他及他汀類藥物[3]。α-葡萄糖苷酶抑制劑在中國人群中有著不弱于二甲雙胍的降糖作用[30]。一項薈萃分析顯示，α-葡萄糖苷酶抑制劑對PCOS病人有降低體重和循環中睪酮水平、改善脂代謝紊亂的作用，其調節月經周期、改善排卵和降低睪酮水平的作用與二甲雙胍類似[31]。而在另一項薈萃分析中，和二甲雙胍單藥治療相比，二甲雙胍聯合胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑或噻唑烷二酮類藥物治療能更有效的改善高雄激素血癥和月經節律[32]，且噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍的聯合使用能更有效的改善PCOS病人的血脂水平[33]。

他汀類藥物是治療血脂異常的一線用藥[34]，最新的薈萃分析表示，他汀類藥物能改善PCOS病人血脂譜的同時，也能降低PCOS 女性的總睪酮、游離睪酮水平并改善雄激素過多引起的痤瘡、多毛等皮膚表現[35-36]。有部分研究表明，阿托伐他汀可以改善PCOS病人的IR及體內炎癥水平[37]。此外，適量添加輔酶Q10、維生素B對PCOS病人糖脂代謝的改善也有一定作用[38]。

然而，這些藥物大多對妊娠結局的影響均不清楚，用藥期間必須嚴格避孕。PCOS 病人大多為育齡期女性，對生育的訴求大大限制了這些代謝調節藥物和口服避孕藥的使用。二甲雙胍在妊娠期的使用也需慎重，因此開發安全有效的PCOS治療藥物具有廣泛的臨床需求。

4 腸道菌群對PCOS病人糖脂代謝紊亂的調節作用

近兩年，多項研究報道PCOS的發生發展與腸道菌群紊亂有關[39]。PCOS病人腸道菌群的多樣性降低，且肥胖型PCOS 病人腸道菌群的豐富度更低于非肥胖型PCOS 病人[40]；PCOS 病人腸道菌群的組成結構也發生顯著變化，例如雙歧桿菌、厚壁桿菌等菌種的數量以及各菌種之間的比例在PCOS 病人中顯著改變[41-42]。目前已發現多種腸道菌群與性激素水平相關，其中一些乳酸桿菌對PCOS小鼠的卵巢有保護作用，并能夠降低睪酮水平[43]。在糖代謝方面，腸道菌群失調會增加腸道的通透性和體循環中脂多糖的水平，激活免疫系統導致慢性炎癥，并損害胰島素受體的功能，增加循環中胰島素水平[44]；短鏈脂肪酸在維持腸道的免疫和炎癥平衡中發揮重要作用[45]，腸道菌群失調通過改變短鏈脂肪酸水平抑制Gpr41（FFAR3）和Gpr43（FFAR2）受體等多途徑的作用，降低胰島素分泌和胰島素敏感性，從而導致IR的發生[46]；PCOS病人腸道中產生γ-氨基丁酸、支鏈氨基酸等氨基酸的菌群如擬桿菌屬、脆弱擬桿菌和大腸桿菌的數量增加，而代謝組學揭示在存在IR 的PCOS 病人中上述物質含量增多，表明腸道菌群失調可能與神經內分泌變化相關，腸道菌群失調可能通過腸-腦軸的作用引起或加重病人的代謝紊亂。在脂代謝方面，研究表示腸道菌群通過產生丁酸及下調Gpr109a 改善非酒精性脂肪肝小鼠的肝臟脂肪浸潤[47]；我們的前期研究發現，腸道菌群的改變與PCOS病人的脂代謝紊亂，尤其是低密度脂蛋白升高密切相關[48]。由此可以看出PCOS 病人的腸道菌群改變是造成糖脂代謝紊亂的原因之一，而以調節腸道菌群為靶點的治療（如益生菌、袖狀胃減容手術、糞菌移植）有助于改善PCOS病人的代謝紊亂和性激素水平[49-50]，證明調節腸道菌群對PCOS 病人的糖脂代謝紊亂具有積極的改善治療作用。

5 PCOS病人糖脂代謝紊亂的中醫治療

中醫藥治療是基于中醫系統的“整體觀念”和“辯證觀念”的獨特理念，而含有多種活性成分的中草藥引起了中國醫師的注意。一項全國性的研究表明接受中醫藥聯合治療后PCOS 病人遠期患2 型糖尿病的風險比單純接受西藥治療的病人降低[51]。小檗堿作為一種多靶點、多途徑的安全植物提取物，降低了PCOS 大鼠的IR和睪酮水平，改善排卵和子宮容受性[52-53]，其機制可能與小檗堿激活PI3K/AKT 通路、抑制MAPK 通路而上調葡萄糖轉運蛋白4 的表達[54]、抑制細胞凋亡、調節LR4、LYN、PI3K、Akt 和caspase-3 的表達水平有關[53]。六味地黃丸可以調節PCOS-IR 樣大鼠的PI3K/Akt/FoxO1a通路，減輕IR并改善高雄激素血癥，并恢復卵泡發育改善PCOS癥狀[55]。肉桂、芍藥、連翹、綠茶等中草藥對PCOS病人的代謝障礙有改善作用[56]，有研究表明，中醫藥治療PCOS 的用藥規律為補腎活血通經、健脾化痰祛濕、力氣養血調肝，與PCOS 的發病機制有一定的相符性[57]，但目前主要機制不清，缺乏結構化的大規模的臨床和機制研究。每周兩次的針灸治療可改善PCOS病人和糖尿病病人的空腹血糖水平，潛在機制可能是下調miR-32-3p的表達，靶向調控PLA2G4A 蛋白的表達來中斷體內高血糖的惡性循環[58]，但對脂質譜影響的研究相對較少。長期堅持拔火罐聯合飲用茴香籽茶可減重，改善月經周期和卵巢功能[59]。由此可見，傳統中醫療法顯示出了調節PCOS病人糖脂代謝紊亂的廣泛應用前景。

6 小結與展望

PCOS疾病的發生發展和糖脂代謝紊亂互為因果，密不可分，治療糖脂代謝紊亂也可在一定程度上緩解PCOS 的表型癥狀，做好糖脂管理對PCOS 疾病的治療具有重要意義。除了藥物治療以外，現在個體化的生活方式干預得到重視，但需要病人強烈的自我意識、較高的依從性和醫護的有效管理方可得到持續性改善。腸道菌群作為人體內環境的重要組成，與人體代謝密切相關，針對腸道菌群的多種治療手段也可改善PCOS病人的代謝紊亂。另外，中醫治療PCOS病人糖脂代謝紊亂具有廣泛前景，但其機制仍待進一步研究。

（利益沖突：無）