代謝相關(guān)脂肪性肝病更名的困境與挑戰(zhàn)

范建高，金 倩

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科（上海 200092）

醫(yī)學(xué)上許多疾病的名稱隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步在不斷改變，更改后的病名通常更好地反映了疾病的病因、病理生理機(jī)制、臨床特征和疾病自然史。新的病名如果比原先疾病名稱更加科學(xué)、合理、易讀、易寫且無污名嫌疑，往往迅速被權(quán)威專業(yè)學(xué)會以及國際疾病編碼組織等廣泛接受。近30 年肝臟病學(xué)領(lǐng)域成功更名的案例包括將“非甲非乙型肝炎、非乙非丙型肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化”分別改為“丙型肝炎、戊型肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎”，這些更名后的疾病與原先命名疾病的內(nèi)涵基本相同。本文就非酒精性脂肪性肝病更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病的困境與挑戰(zhàn)做一述評。

1 歷史沿革

1845 年，從事尸體解剖研究的Thomas Addision 首先將術(shù)語“脂肪肝”用于描述肝細(xì)胞脂肪異常蓄積。1958年隨著肝活檢開始用于肝酶異常和肝臟腫大等肝臟疾病的鑒別診斷，肝細(xì)胞脂肪變或脂肪性肝炎逐漸成為肝活檢組織常見的病理改變。1970 年，BERINGER 和THALER 報道在有肝活檢資料的465 例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病人中脂肪肝的檢出率高達(dá)75%，并且T2DM 病人肝硬化患病率（2.6%）顯著高于普通人群（0.84%）[1]。1980 年LUDWIG博士等將20例無酒精濫用及其他損肝因素個體肝活檢發(fā)現(xiàn)的脂肪性肝炎命名為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[2]。這些NASH病人合并肥胖18 例、T2DM 和高脂血癥各5 例、高血壓病3 例，7 例有冠心病和/或心臟辦膜病，6 例因膽囊炎膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)。鑒于很多肝活檢證實(shí)的脂肪肝病人并無肝臟炎癥損傷（非酒精性單純性脂肪肝），1986年SCHAFFNER 和THALER 提出非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的概念，并建議將NASH 作為NAFLD 的嚴(yán)重亞型[3]。1999 年MARCHESINI 等對46 例葡萄糖耐量正常但肝酶持續(xù)異常的NAFLD病人進(jìn)行1∶2性別和年齡配對的病例對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)、空腹血清甘油三酯水平和糖負(fù)荷3 h血糖水平獨(dú)立于超重和肥胖與NAFLD 密切相關(guān)[4]，提示胰島素抵抗是NAFLD的重要發(fā)病機(jī)制。進(jìn)入21世紀(jì)以后，隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的流行，NAFLD 逐漸成為全球最為重要的慢性肝病之一[5-6]。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)，2017 年全球死于肝硬化和肝細(xì)胞癌的人數(shù)較2012年增加了11.4%[7]。盡管乙型肝炎、丙型肝炎至今仍是肝病死亡的最重要的原因,但NAFLD 是肝臟相關(guān)死亡率和發(fā)病率增長最快的病因[8]。除了肝臟受累外，NAFLD與T2DM、心血管疾病、腦血管疾病、慢性腎臟疾病和肝外腫瘤的風(fēng)險增加也相關(guān)[6,9]。基于體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）診斷超重和肥胖的標(biāo)準(zhǔn)，全球約40%的NAFLD病人BMI并未達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，甚至有19.2%病人BMI 在正常范圍（瘦人）[10]。非肥胖或瘦人NAFLD同樣是代謝功能障礙累及肝臟的表現(xiàn)，亦可進(jìn)展為脂肪性肝炎和進(jìn)展期纖維化，特別是在并存代謝綜合征和T2DM時[11]。此類NAFLD人群潛在的各種疾病風(fēng)險與肥胖NAFLD相似，因此也需要得到臨床的高度重視[12]。

目前，診斷NAFLD 仍需要排除其他導(dǎo)致肝臟脂肪變性或脂肪性肝炎的疾病。幾十年來大量相關(guān)研究表明，“NAFLD”這一疾病名稱過分強(qiáng)調(diào)了酒精的作用，卻低估了代謝功能障礙對疾病發(fā)生發(fā)展的重要性[9,12-13]。NAFLD 發(fā)病機(jī)制存在異質(zhì)性，且疾病相關(guān)術(shù)語及定義不能準(zhǔn)確反映疾病本質(zhì)。因此，重新對該類疾病命名被提上日程，以便提升疾病相關(guān)認(rèn)知、更好地預(yù)防疾病并指導(dǎo)無創(chuàng)診斷及新藥研發(fā)[13]。2020 年，ESLAM 等牽頭的一個國際專家小組提出對脂肪性肝病（fatty liver disease，F(xiàn)LD）進(jìn)行全新而詳盡的重新定義。他們建議將NAFLD 更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD），MAFLD的診斷應(yīng)基于脂肪肝病人有代謝功能障礙[14-15]。為此，MAFLD 可以與酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）和其他原因的慢性肝病合并存在，臨床上合并其他肝病的MAFLD 并不少見。MAFLD 相關(guān)肝硬化不再是隱源性肝硬化[16]。

2 NAFLD和MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的異同

NAFLD 和MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在異同[17-18]。這兩個診斷標(biāo)準(zhǔn)都涵蓋了病理學(xué)顯著的肝脂肪變和影像學(xué)彌漫性脂肪肝。除此之外，NAFLD 需要排除過量飲酒和其他原因的肝臟疾病，而MAFLD的診斷是基于超重/肥胖或T2DM亦或存在兩個及以上代謝心血管危險因素。“MAFLD”這一命名強(qiáng)調(diào)了肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、T2DM和系統(tǒng)性全身低度炎癥反應(yīng)在FLD發(fā)生發(fā)展中的重要作用[15,19]。因此，需要根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)和定義重新對FLD進(jìn)行臨床分類。盡管大多數(shù)病人同時符合MAFLD 與NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)（MAFLD+NAFLD+），但是仍有部分病人僅符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)（MAFLD-NAFLD+）或僅符合MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)（MAFLD+NAFLD-）[20]。也就是說，并不是所有的NAFLD都可以直接歸類為MAFLD，反之亦然。

在大多數(shù)臨床流行病學(xué)研究中NAFLD 和MAFLD患病率略有不同，MAFLD患病率通常高于NAFLD[9,18]。我們的一項全國多中心橫斷面研究納入了246例經(jīng)肝活檢證實(shí)的NAFLD 病人，結(jié)果顯示84%的病人符合NASH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，97%的病人符合MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]。隨著代謝綜合征分組數(shù)量的增加，NAFLD 病人NASH 和顯著肝纖維化的比例均顯著增加。NAFLD+MAFLD-組病人NASH占比顯著低于NAFLD+MAFLD+組。在MAFLD組中，超重與脂肪性肝炎相關(guān)，而T2DM與顯著肝纖維化相關(guān)。更重要的是，胰島素抵抗指數(shù)是MAFLD病人肝臟炎癥和纖維化的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)。我們還對中國上海9980名中老年居民進(jìn)行了T2DM和FLD的流行病學(xué)調(diào)查[22]。NAFLD和MAFLD患病率分別為36.9%和40.3%。5.2%的MAFLD+NAFLD-組病人合并其他肝臟疾病。正如TARANTINO所述，我們的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)10%以上的MAFLD病人并不符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要是由于大多數(shù)MAFLD病人有過量飲酒史[23]，高達(dá)94.6%的酒精性脂肪肝病人符合MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提示大多數(shù)ALD既是酒精相關(guān)也是代謝相關(guān)的FLD。此外，181名MAFLD-NAFLD+病人中，83%合并一種代謝心血管危險因素，不禁讓人懷疑這些隱源性或特發(fā)性FLD可能是MAFLD的早期階段，如果不及時干預(yù)很快會發(fā)展為MAFLD。當(dāng)然，對于臨床表現(xiàn)明顯和肝病進(jìn)展快的“隱源性”FLD 個體，還需警惕肝豆?fàn)詈俗冃缘绕渌驅(qū)е碌闹靖巍Ｏ愀垡豁楆P(guān)于普通成人FLD的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 和MAFLD 患病率幾乎相同（都是26.0%）[24]，但是隨訪中MAFLD 的發(fā)病率（25%）顯著低于NAFLD發(fā)病率，可能是因為該研究群體中瘦人比例較高以及隨訪中包含NAFLD 向MAFLD 的演變。

在一項入組765名患有FLD 的日本成人的臨床研究中，NAFLD 和MAFLD 占比分別為70.7% 和79.6%[25]。與NAFLD 病人相比，通過剪切波彈性成像測得的肝臟硬度在MAFLD 病人中更高。在邏輯回歸分析中，MAFLD、飲酒和NAFLD 與非侵入法診斷的顯著肝纖維化獨(dú)立相關(guān)。通過決策樹分析，MAFLD 是顯著肝纖維化的初始分類，MAFLD預(yù)測脂肪肝病人顯著肝纖維化的敏感性高于NAFLD，提示MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)更容易早期發(fā)現(xiàn)脂肪肝相關(guān)纖維化群體。韓國全國健康營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫顯示，MAFLD 患病率顯著高于NAFLD（37.3%對28.0%）[26]，對近900 萬受試者中位隨訪10 年心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）事件發(fā)現(xiàn)，NAFLD 和MAFLD 均與較高的CVD 事件風(fēng)險增加相關(guān)。相較于無FLD 組，從MAFLD-NAFLD+組、MAFLD+NAFLD+組到MAFLD+NAFLD-組CVD事件的多變量調(diào)整風(fēng)險比逐漸增加。NIRIELLA 等在另一項納入對2985名FLD病人中位隨訪7年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與CVD 事件相關(guān)的是MAFLD+NAFLD-組而不是MAFLD-NAFLD+組[27]。因此，從NAFLD 到MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化不僅有助于識別更多的FLD 個體，而且可以更好納入CVD事件的危險人群。

為了比較MAFLD 與NAFLD 病人的臨床和肝臟組織學(xué)特征，HUANG 等對175名經(jīng)活檢證實(shí)有FLD 的病人和10名隱源性肝硬化病人進(jìn)行研究[28]，結(jié)果有76例診斷為MAFLD+NAFLD+，81 例為MAFLD+NAFLD-，9例為MAFLD-NAFLD+，其中39%的MAFLD 病人合并其他慢性肝病或可引起脂肪肝的其他原因。從肝臟組織學(xué)和實(shí)驗室指標(biāo)來看，MAFLD+NAFLD-組病人比MAFLD-NAFLD+組肝臟疾病程度更重，MAFLD+NAFLD-病人的進(jìn)展性肝纖維化占比顯著高于MAFLD+NAFLD+病人，而MAFLD-NAFLD+病人均未出現(xiàn)進(jìn)展性肝纖維化。來自日本的一項臨床研究也顯示，MAFLD 組顯著肝纖維化的風(fēng)險顯著高于NAFLD組[25]。因此，與NAFLD 標(biāo)準(zhǔn)相比，MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)能夠更好地識別需要早期干預(yù)的嚴(yán)重肝病病人。

眾所周知，慢性乙型肝炎（CHB）病人肝臟脂肪變性很常見，CHB 病人肝脂肪變性主要與代謝功能障礙有關(guān)，病毒感染本身甚至對脂肪肝有保護(hù)作用。血液乙型肝炎核心抗體（HBcAb）被用于檢測既往HBV 感染。一項對香港489 名經(jīng)活檢證實(shí)的NAFLD 病人和69名NAFLD相關(guān)肝細(xì)胞癌病人的多中心研究表明，血液HBcAb 陽性與較輕的肝脂肪變，但較重的肝纖維化相關(guān)[29]。在平均6 年的隨訪期間，HBcAb 陽性的NAFLD 病人發(fā)生肝細(xì)胞癌或肝硬化并發(fā)癥的概率顯著高于對照組。符合MAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的CHB 病人進(jìn)展性肝纖維化的患病率顯著高于僅僅符合NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的CHB 病人[30]。在來自我國多中心的1 000 名經(jīng)活檢證實(shí)有明顯肝纖維化的初治CHB 病人中，NASH 患病率為18.0%[31]。在恩替卡韋抗病毒治療72周后，43%的NASH 病人在肝纖維化未進(jìn)展的情況下實(shí)現(xiàn)了脂肪性肝炎的消退。基線無NASH 的病人中，4.0%的病人在第二次活檢時發(fā)生脂肪性肝炎。多元回歸分析顯示基線體重超標(biāo)和隨訪期間體重的細(xì)微變化與CHB 病人NASH 的患病率、緩解率和發(fā)病率獨(dú)立相關(guān)。

在美國退伍軍人管理局的一項納入271 906 例NAFLD 病人平均隨訪9 年的回顧性隊列研究中，基線時平均BMI 為31.6 kg/m2，28.7%合并T2DM，70.3%有高血壓病，62.3%有血脂紊亂，隨訪中22 794 例發(fā)生肝硬化、253 例出現(xiàn)肝細(xì)胞癌[32]。NAFLD 病人肝病進(jìn)展風(fēng)險隨著代謝心血管危險因素分組的增多而增加。與沒有代謝相關(guān)危險因素的NAFLD 病人（非MAFLD）相比，同時合并高血壓和血脂異常（即MAFLD）病人進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險增高1.8 倍，同時合并T2DM、肥胖、血脂異常、高血壓的NAFLD 病人肝病進(jìn)展風(fēng)險增高2.6倍。此外，在這些病人中，T2DM與肝細(xì)胞癌發(fā)病的相關(guān)性最強(qiáng)。提示兩種或多種代謝組分異常顯著增加了FLD相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌，MAFLD比NAFLD更能預(yù)測進(jìn)展性肝病風(fēng)險。

總之，舊術(shù)語“NAFLD”過分強(qiáng)調(diào)酒精濫用和排除其他損肝因素，而忽略了代謝功能障礙在FLD 及其相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)簡單、實(shí)用，在識別遠(yuǎn)期肝臟和肝外不良結(jié)局高危病人方面優(yōu)于NAFLD，并可提高臨床醫(yī)生和公眾對FLD 形成原因和發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。2020 年以來，拉丁美洲肝臟研究協(xié)會、亞太肝臟研究學(xué)會、中華肝病學(xué)會等專業(yè)協(xié)會以及許多臨床醫(yī)生、護(hù)士、病人、醫(yī)藥企業(yè)代表等利益相關(guān)者紛紛發(fā)表聲明支持MAFLD 的更名及其診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于MAFLD 的診斷可以合并酒精濫用和其他肝臟疾病，全球MAFLD的患病率應(yīng)該略高于NAFLD。

3 小結(jié)與啟示

MAFLD 這一新的命名定義不僅僅是名稱上的改變，NAFLD 不能完全等同于MAFLD，臨床上需要對FLD 病人的診斷和管理重新分類。2022 年4 月，美國肝臟病研究協(xié)會和歐洲肝臟研究協(xié)會聯(lián)合成立包括全球37 名核心專家的NAFLD 命名共識工作小組，擬就NAFLD 當(dāng)前和未來可能的命名法等熱點(diǎn)問題形成共識。該共識將會評估當(dāng)前的命名法、與命名法相關(guān)的污名化、評估飲酒作為FLD危險因素的作用、評估更名對新藥研發(fā)和治療的影響、評估更名對疾病認(rèn)知的影響、評估MAFLD 替代NAFLD 命名法的可接受性，以及評估營養(yǎng)過剩相關(guān)FLD/脂肪性肝炎等其他替代NAFLD 命名的可能性。范建高教授作為中國大陸唯一全程參與NAFLD 更名和MAFLD 新定義制定的國際專家，將會與國內(nèi)外學(xué)者一起共同努力認(rèn)真解決FLD命名新老交替過程中的有關(guān)問題。

（利益沖突：無）