心房顫動抗凝藥物的研究進展

王海宇，任文俊，鐘明華，李洪榮

(昆明理工大學附屬醫院/云南省第一人民醫院，云南 昆明 650032)

0 引言

心房顫動(Atrial fibrillation,AF)屬于室上性心律失常，在臨床上較為常見，主要是指心臟電活動出現異常，進而導致心房運動的正常節律喪失，從而造成心房射血不足甚至出現血栓形成，其患病率在2%-4%之間[1]。全球房顫患者高達3350萬[2]，隨著年齡的增加，其患病率逐漸上升[3]，因此房顫的治療成為一個巨大的挑戰。房顫可導致多種并發癥，其中如腦卒中、肺栓塞以及其他體循環栓塞等并發癥的發生可直接危及生命，有極高的致殘率和致死率[4]，所以抗凝治療是房顫治療的重要手段。華法林是一種維生素K拮抗劑(Vitamin K antagonist,VKA)，是用來預防血栓栓塞的重要傳統抗凝藥物。雖然已顯示VKA可以將中風風險減少多達60%，但其在使用時受到較多并且較為嚴苛的限制，如狹窄的治療指數、多種食品和藥物的相互作用以及頻繁調整劑量的要求等[5]，導致患者出現較低的依從性以及中風預防的總體不足[6]，使得不良預后以及出血事件的發生越來越多。而相關研究提示新型抗凝藥物對房顫患者發生缺血性腦卒中及外周動脈栓塞的發生率與華法林相比沒有明顯差異，并且新型抗凝藥物在房顫患者的應用中，發生出血事件以及不良事件的概率均低于使用華法林治療的患者。在治療72h后，使用新型抗凝藥物的患者血小板、血小板分布寬度、凝血酶原時間及D-二聚體水平均優于使用華法林治療的患者[7]。因此，以達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班為代表的新型抗凝口服藥物的誕生成為了不可阻擋的趨勢。本文就通過對達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班為代表的新型抗凝藥物以及華法林、低分子肝素各自特點及運用進行綜述。

1 傳統抗凝藥物

1.1 華法林

華法林(Warfarin)是一種VKA，是房顫患者臨床常用的抗凝藥，在機體內，維生素K的吸收被抑制后，其由環氧化物向氫醌型轉變的代謝過程被阻斷，導致在肝臟中無法合成和分泌Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子，通過此機制來達到抑制血液凝固的作用，進而預防心房內血栓形成[8]。

在臨床研究中發現，華法林存在較大局限性，治療窗較窄，易受食物、藥物、疾病等影響，相關研究表明多種藥物都會與華法林產生相互作用，如抑制或誘導華法林代謝的藥物，與華法林競爭結合血漿蛋白的藥物、抑制血小板聚集的藥物等，因此在用藥期間維生素K的攝入量應保持恒定[9]。對其療效最有影響的就是其需要嚴格反復的國際標準化凝血指標(International Normalized Ratio,INR)監控，成人的達標值為2.0-3.0，高齡人群的達標值為1.6-2.5[10]。目前我國抗凝患者仍存在達標率低、規范性差的特點，僅約30%接受抗凝的患者INR達標[11]，使得患者預后較差和不良事件的發生率升高。最初認為發生出血事件是因為INR升高，但是目前有相關研究表明，INR指標控制在正常范圍內的患者依然發生了出血事件[12]，發生率約15.7%，這側面反映了華法林的抗凝程度并不能全面預防出血事件的發生，出血的原因仍需要繼續研究[13]。

1.2 低分子肝素

低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)屬于肝素的一種，但是又與肝素有所區別，表現在兩個方面，一個是藥效學的不同，一個是藥動力學特性的不同。低分子肝素是一類分子量較低的肝素，由普通肝素解聚制備而成。肝素被廣泛用來預防以及治療靜脈血栓，通過抑制凝血酶和凝血活性因子Xa(FXa)發揮抗凝作用[14]，為臨床抗凝做出了較大的貢獻，但是出血、血小板減少癥、過敏等一些不良反應也伴隨而來。肝素發揮抗凝的雙重途徑很有特點，其同時都需要肝素的戊糖結構與抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結合，其結合后的產物與凝血酶和FXa的結合作用加強，從而發揮雙重抗凝，也因此容易導致出血的情況。但是在直接抑制凝血酶的過程中，需要肝素與AT-Ⅲ結合后的產物與凝血酶結合，同時，肝素本身也需要與凝血酶結合，這就需要有足夠的分子量和長度，至少18個單位的單糖、5000D的分子量[15]；而抑制FXa無需肝素與之結合，無最低分子量和長度要求。對于LMWH而言，具有較低的分子量是它的特點，無法與凝血酶結合，因此在抗凝途徑中缺乏直接抑制凝血酶這一途徑，僅通過增強抑制FXa來實現抗凝，所以出血事件的發生率遠低于肝素。

相關研究顯示LMWH還具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、負作用少、無需實驗室監測等優點[14]，因此在臨床上具有較大的意義。相關研究表明，在惡性腫瘤合并房顫患者的抗凝治療中，由于其腫瘤的轉移和全身內環境的改變，INR已經發生改變，不能用指南標準來衡量，因此VKA不適合作為該類患者的抗凝治療。對于NOACs來說，其治療窗寬，理論上對于腫瘤患者是一種選擇，但由于腫瘤合并房顫患者在NOACs的運用上缺乏臨床實驗證據[16]，因此對于腫瘤合并房顫的患者，NOACs的運用還需要進一步研究。目前相關指南將低分子肝素作為妊娠期間的推薦藥物，其相對分子質量的特點已經被證實不會通過胎盤，可以保障胎兒的安全[17]。并且，有研究通過實驗得出在妊娠期間使用LMWH不增加皮膚不良事件、中樞神經系統、全身不良反應發生率[18]，但是使用LMWH是否會增加產后出血發生率以及血液系統不良事件發生率目前研究還沒有充分的證據證明，還需要進一步研究。

2 新型抗凝藥物

2.1 達比加群酯

達比加群酯(Dabigatran Ester)進入人體后通過肝臟的轉化，轉變為更高活性的達比加群，它在血液中快速與游離型凝血因子Ⅱa和結合型凝血因子Ⅱa等凝血因子結合，從而使得凝血因子數量減少，通過抑制凝血途徑是達比加群酯預防血栓的主要方式，然而達比加群酯也可抑制血小板的聚集來達到預防血栓的形成，其機理為在血小板聚集的過程中阻止纖維蛋白的介導，纖維蛋白是纖維蛋白原裂解后的產物，達比加群酯正是可以在纖維蛋白原的裂解過程中發揮阻斷作用從而達到預防血栓，發揮良好抗凝效果。

根據2019年美國房顫管理指南[19]、2020年歐洲心臟病學會指南[20]及2021年歐洲心律協會指南[21]，華法林和NOACs均可用于非瓣膜性房顫患者的抗凝治療（Ⅰ類推薦），首選NOACs。現研究表明達比加群酯在眾多方面可有效彌補華法林、阿司匹林的部分缺陷，如效果優、可預測、穩定性高等優點，同時，幾乎不受藥物－食物間的相互作用，以及穩定的藥物代謝動力學(Pharmacokinetics, PK)和藥物效應動力(Pharmacodynamic, PD)學特點，使得患者在用藥期間無需反復進行INR值檢測，臨床應用價值較高[22]。目前，達比加群酯已替代傳統的抗凝藥被廣泛應用于心房顫動患者的治療中，張之栩等[23]在研究中選取200例心房顫動患者進行華法林和達比加群酯的對比治療，得出達比加群酯治療心房顫動患者的有效性與安全性均較優。一研究以華法林、達比加群酯作為非瓣膜性患者的抗凝治療，在后期統計中發現一組以達比加群酯組治療的患者TT、APTT、PT、INR指標和華法林治療患者比較，其結果均優于華法林，差異有統計學意義(P＜0.05)。可能意示著達比加群酯的抗凝效果優于華法林；另一組統計發現達比加群酯治療的患者不良反應的總發生率為45.00%，如皮疹、眩暈、消化不良、惡心嘔吐等，而以華法林治療的患者不良反應的總發生率為65.00%，其結果差異具有統計學意義(P＜0.05)，說明達比加群酯對于華法林而言，可能具有較為安全的性能[24]。但是需要注意的一點，RE-ALIGN研究提示達比加群酯對于心臟機械瓣膜置換術后患者，發生栓塞及出血事件的概率均高于華法林[25]，因此對于機械瓣膜置換的患者術后的抗凝仍是華法林[26]。NOACs大多經肝、腎代謝，因此具有一定肝毒性和腎毒性，易導致藥物的蓄積，因此對于肝腎功能不全患者來說需要減少用量并監測凝血功能和肝腎功能，最重要的是，對于用藥過量導致出血后的處理較困難，目前僅有達比加群酯有特異性逆轉劑且價格昂貴，而其他NOACs尚無特效拮抗劑[27]。

2.2 利伐沙班

利伐沙班(RivaroⅩaban)作為新型抗凝藥之一，已經大范圍運用于心房顫動患者的抗凝治療，并獲得了不錯的效果。作為直接凝血酶抑制劑，其作用機制有兩種，一種是在機體內與Ⅹa凝血因子的活性中心結合，進而使Ⅹa凝血因子的合成和分泌被抑制，實現抗凝；另一種機制為介導內源、外源雙重途徑，將X凝血因子轉化為Ⅹa凝血因子，從而進一步加強抗凝作用[28]。利伐沙班直接可以與凝血因子Ⅹa的活性位點結合而不需要輔助因子,起效較快，并且其具有肝腎雙通道排泄、多次用藥后無積累以及其年齡、性別和體重幾乎不影響其藥物代謝動力學(PK)和藥物效應動力學(PD)的特點，在治療心房顫動患者的過程中具有重要作用，可達到較好的預防血栓效果[29]。

相關研究提示房顫患者中，利伐沙班合并卒中/系統性血栓栓塞(TE)的年平均發生率為2.57%/年，而華法林合并卒中/TE的年發生率為2.86%/年[30]，相關研究顯示利伐沙班和達比加群顯示出相對容易預測的PK和PD特征。但是，PK中，存在幾種主要的，臨床上顯著的變化，例如，與達比加群酯相比，經利伐沙班治療的患者的腎臟消除率（約36%）顯著減少[31]，而達比加群主要通過腎臟消除(超過80%)[32]，因此，在中度腎功能異常(CrCL 30-50mL/min)的患者中降低達比加群酯的劑量。非瓣膜性房顫患者口服直接FⅩa抑制劑利伐沙班起效快，具有良好的PK、PD特性，且藥物與藥物的相互作用較少。研究提示利伐沙班可能也在許多治療適應證中提供益處，與需要皮下使用的LMWH和磺達肝癸鈉相比，它的給藥方式相對容易，與需要定期進行INR監測的華法林相比，其具有可預測的藥理學性質，為固定劑量方案的給藥奠定了基礎，而無需考慮體重、年齡和性別而調整劑量，從而降低了對凝血定期監測的要求，使其成為抗凝治療的便捷選擇，大大增加了患者依從性。

一臨床試驗對215名使用了利伐沙班、華法林和LMWH治療的急性肺栓塞(APE)患者做了研究，5例患者在住院期間死亡，總死亡率為2.3%。其中2例患者入院時診斷為急性高危PE，3例患者為中度PE，該組治療包括4名使用依諾肝素和1名使用未分級肝素(Unfractionatedheparin,UFH)的患者，由此可以考慮利伐沙班是否比低分子肝素具有更好的安全性。同時，與使用VKA治療后出院的患者相比，使用利伐沙班治療出院的患者住院的時間明顯縮短(6[2-22]vs. 8[2-17]天，P=0.0005)，并且在簡化肺栓塞嚴重指數(Simplified Pulmonary Embolism Severity Indexs, SPESI)為0的APE患者使用利伐沙班治療的住院時間明顯短于使用VKA治療的SPESI為0的患者(5[2-11]對6[2-12]天，P=0.002)。因此利伐沙班是APE患者一種有用的治療選擇，并且與標準療法相比，利伐沙班的使用與住院時間的顯著縮短有關[33]。

2.3 阿哌沙班

阿哌沙班(Apixaban)是一種具有強效、可逆性、直接、高選擇性特點的Ⅹa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶Ⅲ，雖然和利伐沙班一樣，兩者都是Ⅹa因子抑制劑，但它們的藥代動力學/藥效學特征和給藥方案存在差異，利伐沙班每天一次，阿哌沙班每天兩次，然而給藥方案并不影響其抗凝效果以及出血風險。

相關研究表明，阿哌沙班與華法林相比，阿哌沙班常規劑量運用在減少各種栓塞事件的發生更為有效，但卒中風險無顯著差異[34]。阿哌沙班在減少血栓栓塞事件和中風方面與達比加群和利伐沙班一樣有效，但與華法林、達比加群和利伐沙班相比，阿哌沙班的大出血風險顯著降低，同樣，阿哌沙班的顱內出血風險顯著低于華法林和利伐沙班。與所有口服抗凝藥相比，阿哌沙班的胃腸道出血風險更低。大多數研究表明，與利伐沙班相比，阿哌沙班在非瓣膜性房顫患者中表現出較高的有效性和較低的大出血事件風險[35]。并有相關研究顯示，相對于華法林來說，阿哌沙班不像達比加群、利伐沙班大幅度增加終末期腎病及透析患者出血風險及致死風險[36]，并且阿哌沙班的血藥濃度可以得到保證且發揮作用，使其在房顫的應用人群更廣。

調查研究約20%的缺血性中風患者表現出自發性動脈再通，這歸因于內源性纖維蛋白的溶解，這與改善功能預后密切相關。在研究后發現阿哌沙班可增強內源性纖維蛋白溶解，在那些纖維蛋白溶解預處理受損的患者中發揮最大作用[37]。與服用華法林或阿司匹林的患者相比，接受阿哌沙班治療的患者的纖維蛋白溶解狀況更佳。與華法林相比，阿哌沙班是否可以使纖溶不良的NVAF患者進一步降低血栓形成風險，還需要進一步研究[37]。一研究旨在比較接受高劑量利伐沙班和阿哌沙班治療患者的治療效果，發現與阿哌沙班相比，接受大劑量利伐沙班使用者更年輕，平均年齡為 73.2 歲，相關并發癥較少，CHA2DS2-VASc 評分較低。結果顯示大劑量利伐沙班與較高的卒中/SE/死亡風險(HR 1.21，95% CI 1.04-1.40)和較差的復合有效性(HR 1.21：1.05-1.40)相關； 在治療暴露下，這些值分別為 HR (1.66: 1.21-2.29) 和 HR (1.58:1.19-2.10)，而且，與阿哌沙班相比，利伐沙班的安全性較差，由此可得出利伐沙班和阿哌沙班相比具有更好的有效性和安全性[38]。

3 小結

綜上所述，以達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等為代表的NOACs的優勢漸漸顯露出來，不僅在療效、并發癥、不良事件發生率上優于傳統藥物，其所表現出的PK、PD穩定性、可預測用藥以及其無需定期檢測的便捷用藥體驗更是使得新型抗凝藥物更加具有吸引力，并且現在越來越多研究表明在合并一些疾病的情況下新型抗凝藥物的綜合評價都表現出較大的優勢，但是現在對其研究還不如傳統抗凝藥物一樣透徹，新型抗凝藥物是否能較長時間持續的發揮作用以及是否會對其所合并的疾病造成進一步嚴重進展，甚至是否能在所有非瓣膜性心房顫動患者中發揮作用還不是很清楚，但相信隨著研究的不斷深入，更加安全、有效、方便的新型抗凝藥物會給心房顫動患者乃至所有具有血栓風險的患者帶來福音。