KISS-1/ KISS-1R 系統在調控生殖內分泌系統的研究進展

黃田田 張雪榮 劉建忠

湖北中醫藥大學中醫臨床學院，湖北武漢 430061

近年來，性早熟、肥胖等生殖系統內分泌疾病發病率逐年上升，遺傳機制在其發病中的重要作用成為研究熱點，KISS-1 基因在青春期發育、妊娠等生殖內分泌系統中的作用成為焦點，KISS-1 基因位于下丘腦-垂體-性腺軸上游，其基因突變或失表達與青春期啟動、性早熟及生殖功能密切相關。因此，探討其具體發病機制及相關影響因素，對早期預防、多靶點治療生殖系統內分泌疾病具有重要意義。

1 KISS-1/KISS-1R 系統概述

KISS-1、KISS-2、KISS-3 均屬于KISS 基因亞型，KISS-1 基因作為腫瘤抑制因子首先在人體惡性黑色素瘤中發現，位于染色體1q32-34，其編碼產生kisspeptin，裂解為含54 個氨基酸的肽及含不同數量氨基酸的肽，統稱為kisspeptins，在下丘腦、垂體等中樞神經系統呈高表達，同時在外周組織中亦有表達，是KISS-1R的天然配體。KISS-1R 作為kisspeptin 受體最早在大鼠腦組織中被發現，隨后在人類下丘腦中亦有發現，是G 蛋白偶聯受體視黃酸家族成員之一，故又稱為GPR54，其廣泛存在于中樞神經系統及外周組織中[1]。

KISS-1 基因與其受體KISS-1R 相結合，形成KISS-1/KISS-1R 系統，對于體內的代謝平衡及細胞的轉移具有調節作用。同時，作為下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonad axis，HPGA）的上游調節因子，可以激活促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）神經元，調節GnRH 分泌，調控HPGA，對于青春期啟動、生殖功能、能量代謝等神經內分泌功能具有關鍵意義[2-4]。

2 KISS-1/KISS-1R 系統調控青春期啟動及維持生殖系統功能

2.1 KISS-1/KISS-1R 系統調控生殖功能可能作用機制

2.1.1 激活GnRH 神經元，參與HPGA 正反饋 GnRH作為人體生殖軸的主要神經激素，其脈沖式分泌是青春期啟動及生殖功能完善的關鍵調節因子。GnRH 由下丘腦神經內分泌細胞在中樞神經遞質調節下釋放，下丘腦GnRH 脈沖式分泌增加，尤其是夜間的脈沖式分泌增加，促進垂體分泌促性腺激素，即黃體生成素和卵泡刺激素，經HPGA 作用于性腺，促使性腺發育及性激素分泌，啟動青春期發育，維持人體生殖功能，發揮HPGA 正向調節。GnRH 神經元同步表達KISS-1R，KISS-1 基因位于HPGA 上游，廣泛分布于中樞神經系統，編碼產生多肽類激素kisspeptin，與其由GnRH 神經元同步表達的特異性受體結合，形成kisspeptin/GPR54系統，作用于下丘腦，激活GnRH 神經元，從而調節GnRH 的合成與分泌，調控HPGA 功能，參與HPGA正反饋[5-7]。

2.1.2 介導性激素負反饋調控 HPGA 在機體發揮正負調節作用，睪丸、卵巢等性腺組織中存在促性腺激素受體，間質細胞、支持細胞等可以直接調節促性腺激素的表達水平，同時性激素受體高表達于下丘腦、垂體等中樞組織，外周性激素作用于垂體，可以調控黃體生成素、卵泡刺激素合成與分泌，發揮負反饋調節[8]。GnRH 神經元是機體調控HPGA 的關鍵神經元，而GnRH 神經元不表達性激素、促性腺激素受體等代謝調控因子受體，故性激素的負反饋調控不是直接作用，而是通過某些橋梁神經內分泌通道。研究表明，kisspeptin 神經元同步表達雌激素受體α、孕酮受體和雄激素受體，性激素可以通過與其受體結合反饋調節kisspeptin 神經元活性，影響kisspeptin 表達水平，影響GnRH 神經元活性，負反饋調節GnRH 的合成與分泌，發揮調控HPGA 功能[9]。此外，針對雄性大鼠的研究證實，kisspeptin 的過表達抑制大鼠睪酮的合成與分泌，抑制睪丸的發育，對性腺軸發揮負調節作用[10-11]。

2.1.3 作用外周組織 KISS-1/KISS-1R 系統除了在下丘腦、小腦等中樞神經系統廣泛分布外，在外周組織，如子宮、卵巢等性腺亦有表達，因此成為kisspeptin/GPR54 系統作用的靶點，kisspeptin/ GPR54 系統對性腺發揮直接作用，從而在青春期性腺發育、妊娠行為等生殖系統活動中發揮作用[12]。

2.2 KISS-1/KISS-1R 系統與妊娠

KISS-1/KISS-1R 在胎盤中的高表達，影響胎盤中滋養層細胞的浸潤及孕酮的分泌。大鼠和羊的實驗證實[13]，外源性注射kisspeptin 促進其體內黃體生成素的表達，參與排卵及卵泡的成熟。小鼠胚胎著床和植入的失敗與KISS-1/KISS-1R 基因的缺失相關[14]，由此可見kisspeptin/ GPR54 系統參與機體妊娠的全過程，kisspeptin 表達水平監測對于妊娠功能維持、妊娠結局預測具有重要意義[15-16]。王卓群等[17]對120 例妊娠期糖耐量篩查臨床研究中表明，妊娠糖尿病患者血清相較于糖耐量正常組中，kisspeptin 呈高表達水平，因此推測kisspeptin 水平對于妊娠糖尿病具有診斷價值。國外亦有將kisspeptin 檢測作為妊娠糖尿病輔助檢測指標的報道，且具有較高的特異度[18]。在妊娠早期先兆子癇及新生兒窒息中均發現KISS-1 基因的異常表達，表明kisspeptin 水平檢測對妊娠中晚期及圍生期具有預測意義[19-20]。對46 例復發性流產患者的研究表明，kisspeptin 表達與性激素、催乳素水平呈負相關；催乳素是啟動妊娠、預測妊娠結局的重要指標；滋養層細胞中kisspeptin/ GPR54 系統的異常表達是復發性流產發生的危險因素[21]。此外，隨著妊娠期的進展，kisspeptin 水平成倍增長，在中晚期更加明顯，證明kisspeptin 表達對妊娠期代謝具有調節作用。

2.3 KISS-1/KISS-1R 系統與卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）

OHSS 作為輔助生殖技術嚴重的并發癥，常見于多胚胎移植，其發病機制復雜，與細胞活化、內皮損傷、血管通透性改變相關，目前缺乏系統有效治療方案，影響患者妊娠結局。其中血管內皮生長因子介導血管通透性改變是引起OHSS 臨床癥狀的主要原因。多項臨床研究表明，血管內皮生長因子表達水平與KISS-1/KISS-1R 系統相關，OHSS 導致雌激素過度表達，刺激血管內皮生長因子過表達，從而抑制KISS-1R表達水平。動物實驗證實，外源性kisspeptin 給藥可激活KISS-1R 表達，抑制OHSS 模型大鼠性腺血管內皮生長因子表達，從而防止血管通透性升高，對OHSS發揮治療作用[22-24]。

2.4 KISS-1/KISS-1R 系統與多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）

PCOS 作為育齡期婦女常見的內分泌疾病，發病率逐年攀升，嚴重影響女性生殖功能。其發病與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調密切相關，KISS-1/KISS-1R系統影響GnRH 神經元活性，對HPGA 發揮關鍵調節作用，與卵巢的功能穩定密切相關[25]，研究表明，kisspeptin 表達水平與卵巢功能相關，高表達水平與PCOS、卵巢早衰等呈正相關，低表達或失表達引起生殖功能減退。一項針對PCOS 的臨床研究表明，PCOS 患者血清kisspeptin 水平異常升高[26]，PCOS 模型大鼠下丘腦中KISS-1 基因表達水平異常，卵巢組織中kisspeptin表達水平降低[27]，外源性kisspeptin 給藥可以改善卵巢細胞功能，調節性激素表達水平。因此，KISS-1/KISS-1R 系統在PCOS 診治中發揮重要作用[28]。

2.5 KISS-1/KISS-1R 系統與性早熟

中樞性性早熟源于HPGA 的提前啟動，研究表明，兒童性早熟及青春期發育異常的發生與KISS-1/KISS-1R 系統基因突變及多態性相關，對大鼠、猴子等哺乳動物的研究發現，青春期啟動時，kisspeptin 和GnRH蛋白表達同步增長，脈沖式分泌增加，kisspeptin/GPR54 系統的低表達或表達缺失引起小鼠性腺功能的減退和生殖功能障礙，外源性給藥kisspeptin 可以促進哺乳動物性腺發育、陰門開放、性激素表達[29]。實驗證實，性早熟模型大鼠下丘腦、血清kisspeptin、GPR54表達水平升高，滋陰降火類中藥復方可以抑制下丘腦kisspeptin、GPR54表達，從而降低GnRH的表達水平，抑制性腺發育，對性早熟模型大鼠發揮治療作用[30-31]。在針對中樞性性早熟的兒童調查研究中發現，kisspeptin 水平呈現高表達現象，因此有學者推測，KISS-1/ KISS-1R 系統可以作為性早熟的治療新靶點和診斷的指標之一[32-33]。

2.6 KISS-1/KISS-1R 系統調控瘦素與青春期啟動

瘦素是肥胖基因編碼產生的分泌型蛋白質，是常見的胃腸激素及食欲調節因子，與KISS-1 及其他食欲調節因子共同調控動物的攝食行為及能量代謝[34-35]。實驗證實，高脂飲食喂養或肥胖模型，均能導致大鼠下丘腦KISS-1 mRNA 及血清瘦素表達水平的升高和陰門的提前開放，誘導性早熟的發生。瘦素表達水平與機體青春期啟動、性激素水平及骨骼生長密切相關，同時，有研究表明，瘦素可以消除抑制神經肽對下丘腦的抑制作用，調控HPGA，影響促性腺激素合成分泌，調節青春期啟動及生殖功能。因此有學者推測，瘦素可能是青春期啟動和生殖功能允許因子之一[36]。小鼠、豚鼠、羊下丘腦KISS-1 神經元均表達瘦素受體，因此是瘦素作用的靶點，血清瘦素含量和KISS-1基因的表達水平相互影響，且KISS-1 信號通路介導瘦素及脂聯素發揮調節GnRH 的作用，參與肥胖、性早熟等內分泌代謝疾病。能量失衡引起KISS-1 基因表達異常與青春期延遲及青春期提前啟動密切相關，因此推測kisspeptin 的合成與分泌經瘦素調控發揮影響能量代謝的作用，進而影響機體青春期啟動。

綜上所述，kisspeptin 通過促進GnRH 分泌，從而調控HPGA 功能，發揮調節青春期啟動、促進性腺的發育、維持良好妊娠狀態和生殖系統功能，因此被稱為生殖激素調節劑。