甲狀腺髓樣癌超聲特征分析及其臨床的研究進展*

王 丹 綜述，汪翰祥，吳燕萍，郗英彤，程曉梅，沈 睿 審校

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院超聲科，上海 200071)

甲狀腺髓樣癌(MTC)是一種神經內分泌腫瘤，起源于甲狀腺c細胞或濾泡旁細胞，于1959年有HAZARD等[1]發現其病理特征并命名為MTC。其惡性程度介于分化型甲狀腺腫瘤和未分化甲狀腺腫瘤之間，表現為中度惡性特征的一種腫瘤。女性MTC患者相較于男性多見，好發于中青年， 發病率為2～20/10萬。盡管MTC相對甲狀腺乳頭狀癌(PTC)更為少見，約占甲狀腺癌總數的1.0%～10.0%[2-4]，但患者平均生存時間只有8.6年，且病死率達到了甲狀腺癌死亡患者中的8.6%～13.4%[4-5]。 根據臨床分型又可將MTC分為散發型MTC和遺傳型MTC,其中遺傳型MTC主要分為兩種亞型，即多發性內分泌腫瘤2A型和多發性內分泌腫瘤2B型。散發型MTC約占75%，男女比例為1∶1.3，高發年齡為50歲[1]。而在幾乎所有的遺傳型MTC及50%的散發性MTC患者中均存在RET原癌基因胚系突變[6]。

MTC的惡性程度較高，患者通常表現為偶發的甲狀腺結節，可伴輕壓痛，至少一半會發生頸部淋巴結轉移，伴淋巴結腫大伴壓痛，部分患者會出現頑固性腹瀉或面色潮紅，這是由于腫瘤細胞分泌的活性物質所致。遺傳型MTC患者可合并嗜鉻細胞瘤或甲狀旁腺功能亢進[7]或伴皮膚苔蘚淀粉樣變[8]或先天性巨結腸病[9]。甲狀腺結節的診斷目前主要依賴高頻超聲檢查，但由于MTC超聲檢查的表現與PTC或是難以鑒別，且單純細胞學檢查對MTC的診斷準確性較低，因此，常引起一定程度上的誤、漏診。現將MTC的超聲表現及其他診斷方法對MTC的診斷綜述如下。

1 灰階及彩色多普勒超聲檢查

由于MTC起源于甲狀腺C細胞，故多數MTC位于甲狀腺中上1/3處，目前，對MTC的超聲檢查特征研究的樣本量較小。SALLER等[10]對19例MTC患者的超聲檢查特征進行了分析，結果顯示，將低回聲、鈣化、結節周邊無聲暈3項特征聯合后診斷MTC的靈敏度為89%，將MTC與良性結節進行鑒別的特異度大于90%。2015年美國甲狀腺學會推出指南后，VALDERRABANO等通過對30例MTC的分析總結發現，約93%的MTC表現為實性，而余下的7%為以實性為主伴少量囊性病變。83%表現為低回聲，70%呈不規則邊緣。33%結節在橫切面上縱橫比大于1；20%的MTC存在微鈣化，23%存在粗大鈣化；7%的超聲檢查表現為腺外浸潤。另有30%(9例)的患者可見頸部可疑淋巴結，其中8例患者與手術病理檢查結果一致。在30例MTC患者中1例患者MTC表現為無可疑惡性特征，余下分別存在1(3%，1例)、2(23%，7例)、3(20%，6例)、4(20%，12例)或5(10%，3例)項超聲可疑惡性特征，97%的MTC(29/30)屬中度或高度懷疑模式，并推薦對其進行穿刺檢查[11]。而一項對225例患者中249例MTC結節的meta分析發現，64%的患者為女性，中位年齡為50歲，中位大小為2 cm。93%的MTC表現為實性，96%的MTC表現為低回聲，39%的MTC表現為邊界不規則，11%的MTC在橫切面上的縱橫比大于1，32%的MTC有微鈣化，26%存在粗大鈣化。相比于PTC，MTC的超聲檢查特征中不規則邊緣、微鈣化、橫切面縱橫比大于1比PTC少，但低回聲和粗大鈣化比PTC更多見，值得注意的是，MTC的鈣化在病理上不同于PTC的砂粒體，其鈣化多為特異性淀粉樣蛋白所形成，但二者在超聲檢查上難以鑒別[12]。

在多普勒超聲檢查中MTC常表現為混合型高血供，以豐富內部血流伴不連續的周邊血流信號為主要表現[13]。但小于1 cm的微小MTC結節的血流信號多不豐富，難以與甲狀腺微小乳頭狀癌相鑒別。而MTC的轉移性淋巴結超聲表現與甲狀腺乳頭狀癌的轉移性淋巴結超聲表現類似，均表現為淋巴門消失、回聲增高、微鈣化、內部血流豐富等[14]。

目前，超聲危險分層指南主要是針對甲狀腺乳頭狀癌，近期的一項研究回顧性分析了采用5種主要的超聲危險分層系統(包括歐洲甲狀腺影像與報告數據系統[15]、2015年美國甲狀腺協會指南[16]、美國臨床內分泌學家協會/美國內分泌學院和美第奇內分泌學會指南[17]、韓國甲狀腺放射協會指南[18])評估MTC，結果顯示，僅45.45%～47.40%的MTC被評估為高度可疑惡性風險結節，按照指南最終僅48.7%～63.8%的MTC會被推薦進行細胞學檢查[19]。

2 超聲新技術

對MTC的彈性成像的研究相對于乳頭狀癌少見，有學者使用應變式彈性成像對MTC進行分析認為，大部分MTC結節彈性成像表現為良性的特征，而一些彈性成像提示較硬的結節則在普通超聲檢查下表現出了明顯的惡性特征，因此，認為應變式彈性成像在MTC的診斷中起到了一個邊緣性的角色，對MTC的診斷還是主要依靠于血清降鈣素(Ctn)的監測[20]。此外，國內外還有學者應用剪切波式彈性成像對MTC進行了分析，有研究對MTC結節及其周圍正常組織的硬度進行了評估，結果顯示，MTC仍然是高于周圍組織硬度的[21]。總的來說，彈性成像對MTC的研究較少見，同時，也存在研究樣本不足的情況。彈性成像對MTC的診斷是否存在有效性尚需要進一步研究[22]。而超聲造影對MTC的研究則更少見，多見于個案報道中[23]，其超聲造影表現與PTC類似。

3 超聲引導細針穿刺活檢

細針穿刺活檢是診斷甲狀腺結節細胞學病理性質的一種重要手段，在超聲評估結節的危險分層后根據不同指南推薦的穿刺大小閾值進而對可疑超聲檢查特征的甲狀腺結節進行細胞學檢查。由于MTC的細胞學表現多變，單獨細胞學檢查對MTC的診斷效能較低，細針穿刺活檢對MTC的檢出率為56.4%[24]。而細針穿刺洗脫液降鈣素檢測則有效提高了細胞學對MTC的診斷效能。

4 其他影像學檢查

CT或磁共振成像等影像學手段更多被用于MTC轉移灶的檢出[25]。而根據歐洲核醫學協會甲狀腺委員會指南推薦，氟-18氟脫氧葡萄糖、氟-18二羥基苯丙氨酸、生長抑素類似物標記鎵-68跟蹤不同的代謝途徑或受體表達/功能可用于檢測MTC復發/轉移[26]。

5 腫瘤標志物

由于C細胞可分泌多種激素和生物胺，包括促腎上腺皮質激素、β-黑色素細胞刺激素、Ctn、癌胚抗原(CEA)、染色粒蛋白、組胺酶、神經緊張素、生長抑素等。但其中只有Ctn、CEA是與MTC相關的腫瘤標志物，且其血清水平與c細胞的多少具有相關性。

降鈣素是一種由32個氨基酸組成的肽類激素，由原降鈣素前肽的裂解和翻譯后加工而成。過去10年中隨著免疫化學發光測定法的發展，Ctn水平檢測的靈敏度和特異度均有較高的提升。盡管慢性腎衰竭、甲狀旁腺功能亢進、自身免疫性甲狀腺炎、大細胞肺癌、小細胞肺癌、前列腺癌，以及各種肺內、腸內神經內分泌癌患者Ctn水平均會升高，但這些原因引起的Ctn水平分泌沒有MTC分泌得多，且對于鈣或五肽的刺激反應不明顯[27]。但Ctn水平的測定也會存在假陽性和假陰性的表現，如嗜異性抗體會引起Ctn水平呈錯誤性升高。而MTC的廣泛轉移則會引起所謂的“鉤效應”，即分泌的Ctn過多，抗體的結合能力飽和，導致Ctn值反而呈假陰性表現，而免疫化學發光測定法技術的發展使假陰性的可能性大大降低[28-29]。一項研究結果顯示，56%～88%的健康者Ctn低于10 pg/mL,但有3%～10%的健康者Ctn水平高于10 pg/mL。且由于男性C細胞多于女性，因此，有學者認為，男性Ctn參考值為11.7 ng/L，女性為5.2 ng/L[30]。盡管有研究表明，注射鈣或五肽在不影響血鈣水平的情況下可增加Ctn的靈敏度，但存在一些不良反應。而基本上所有的MTC及C細胞增生均會表達CEA、Ctn。CEA的測量在早期診斷MTC中無明顯作用，但對疾病進展及術后監測有幫助。CEA、Ctn同時增高提示疾病進展，但也存在Ctn水平不變或降低而CEA水平明顯升高的情況，這種情況提示低分化MTC，其侵襲性也明顯增高[31-32]。

綜上所述，超聲檢查在甲狀腺結節的診斷中具有重要作用，但對MTC一類少見的惡性甲狀腺腫瘤做到早期診斷仍存在一定的難度，對較大血供豐富的結節應警惕MTC的發生，而結合降鈣素及細針穿刺洗脫液降鈣素檢測將有助于早期發現MTC。