經顱聚焦超聲治療腦血栓的數值仿真研究

孫天宇，張艷秋，潘 婷，張默涵，凌子超，菅喜岐

(天津醫科大學生物醫學工程與技術學院，天津 300070)

0 引言

腦卒中是我國成年人致殘和致死的首要原因，且血栓性缺血腦卒中居多[1]。經顱聚焦超聲溶栓治療是近年興起的新型療法，是將超聲波聚焦在目標區域，利用超聲波的機械效應、空化效應等進行溶栓的療法，具有無創、顱內出血風險低、可重復施治的優勢。

1999年Westermark等[2]使用頻率為1.1 MHz的碎石機產生的沖擊波、壓電換能器連續超聲和脈沖超聲對體外模型的血凝塊輻照30 s，觀察到脈沖超聲輻照后血凝塊重量顯著降低(99%±2%)。2009年Maxwell等[3]使用1 MHz的換能器進行體外實驗，當脈沖重復頻率1 kHz峰值負壓達到-6 MPa時出現血栓溶解，峰值負壓在-8 MPa及以上時溶栓效率顯著。2012年Burgess等[4]使用高強度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound,HIFU)對兔栓塞性卒中模型進行體內溶栓實驗，結果表明溶栓率和輸入聲功率正相關。2013年Ahadi等[5]使用ExAblate4000半球形換能器在占空比50%和脈沖長度200 ms的條件下進行體外經離體人體顱骨實驗，結果表明隨聲輸入功率的增加，血凝塊的裂解也將增加。同一年H?lscher等[6]使用ExAblate4000半球形換能器進行體外經離體人體顱骨實驗，發現顱骨厚度越大血凝塊的溶解率越低。2015年Xu等[7]研究了占空比分別為2.3%、9%和18%時，對脈沖聚焦超聲誘導的溶栓效率的影響，結果發現使用9%的占空比時溶栓效率最高并且血凝塊碎片的平均直徑最小，且在這一占空比下的空化活性最強。

在臨床治療時由于人體顱骨的非均質結構，超聲波穿過顱骨時可能出現散焦、焦點偏移和顱骨處熱量沉積等問題，須通過對多陣元相控換能器的相位控制才能實現在顱內目標靶區精準聚焦。2003年Aubry等[8]在0.8～2.0 MHz范圍內利用CT圖像的亨氏值對組織的聲學參數進行計算。2015年張千等[9]在0.5MHz的條件下利用CT圖像的亨氏值對人體顱骨及腦組織的聲學參數進行數值仿真研究。本文基于46歲健康男性志愿者頭顱CT圖像和82陣元隨機分布相控陣換能器建立聲場數值仿真模型，基于時間反轉法和時域有限差分法(Finite Difference Time Domain,FDTD)數值解析Westervelt聲波非線性傳播方程獲得陣元的激勵信號，并基于該信號進行聲壓場的數值仿真。探究不同超聲激勵頻率下所需的輸入聲功率，篩選效果最佳的參數，為臨床試驗中聚焦超聲經顱溶栓治療提供參考數據。

1 基本方程式

Westervelt聲波非線性傳播方程式[10]為

2 數值仿真模型及仿真參數

圖1為切除大小為L×L(mm×mm)的顱骨作為聲窗的開顱輻照的數值仿真模型。圖2為與圖1相對應的經顱輻照的數值仿真模型，在顱內治療深度均為46 mm。82陣元凹球面換能器的曲率半徑R=80 mm、開口直徑為100 mm。FDTD法數值仿真區域為150 mm×150 mm×180 mm的立方體，數值仿真的時間步長為10 ns，數值仿真的空間步長為0.3 mm，聲軸為z軸。

圖1 開顱輻照數值仿真模型(單位：mm)Fig.1 Numerical simulation model of craniotomy irradiation(unit:mm)

圖2 經顱輻照數值仿真模型(單位：mm)Fig.2 Numerical simulation model of transcranial irradiation(unit:mm)

基于志愿者CT圖像的亨氏值H計算頭顱組織的密度、聲速、衰減系數等聲學參數，其計算公式為[8]

其中：Φ為介質孔隙率，ρwater、cwater、αwater分別為水的密度、聲速和衰減系數，ρbone、cbone、αbone分別為皮質骨的密度、聲速和衰減系數。其他各項數值仿真參數如表1所示[11]。激勵陣元的脈沖信號如圖3所示，其中T為脈沖重復周期，T1為正弦信號所占時間長度(即脈沖寬度)，T1/T為占空比。基于時間反轉法將該激勵信號以虛擬點聲源的形式設置在擬聚焦的目標靶點，數值仿真虛擬點聲源的聲壓信號傳播到每個陣元的聲壓信號，通過自相關和互相關法獲取對應陣元的相位和輸入聲強的幅值補償系數，將獲得對應陣元相位差的幅值補償系數與點聲源信號相結合作為對應陣元的激勵信號[12]。

表1 數值仿真參數表Table 1 Simulation parameters

圖3 脈沖信號波形Fig.3 Pulse signal waveform

3 結果

3.1 聲窗尺寸的影響

以圖1所示的數值仿真模型為例，在脈沖重復周期T=0.2ms、脈沖寬度T1=0.02ms、占空比T1/T=10%、輻照時間t=0.2 s、f=0.8 MHz和輸入聲功率為60W的條件下，不同聲窗尺寸L×L時形成焦點處負壓如表2所示。由表2可知，當聲窗尺寸大于等于85 mm×85 mm時，聲窗基本對超聲波的傳播沒有影響。

表2 不同開口大小及焦點處負壓Table 2 Negative pressures at focus for different opened windows

3.2 顱骨的影響

以圖1中聲窗尺寸為85 mm×85 mm的開顱模型和圖2中的經顱模型為例，在相同脈沖信號和不同超聲激勵頻率的條件下形成焦點處-6 MPa時焦域聲壓分布、聲軸(z軸)上的聲壓分布、聲壓最大的焦點處垂直z軸的x軸上的聲壓分布如圖4所示，圖5為焦點處-8 MPa時的聲壓分布圖。圖4(c)、4(d)及圖5(c)、5(d)中，黑色實線為經顱軸向聲壓，灰色虛線為開顱軸向聲壓。由圖4、5可知，隨著超聲激勵頻率的增大，負壓焦域面積變小，焦域處的旁瓣增多，相同頻率條件下經顱和開顱模型中分別形成-6 MPa和-8 MPa的焦域長軸和短軸長度幾乎相等，經顱聚焦形成的旁瓣較強。形成焦點處最大負壓分別為-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率曲線和形成最大負壓位置曲線如圖6所示。由圖6可知，相同頻率情況下焦點處形成的負壓越大所需輸入聲功率越大，經顱所需輸入聲功率遠遠大于開顱的輸入聲功率，約為開顱的1.5倍；隨著頻率的增加，焦點處負壓達到-6 MPa或-8 MPa時所需輸入聲功率先減少后增加，激勵頻率為0.8 MHz時所需輸入聲功率均最小，開顱時達到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為60 W和107 W，經顱時達到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為95 W和170 W；0.5～0.6 MHz時焦點向換能器方向前移，其他頻率時均在偏離設定焦點80 mm處向換能器方向前移1.1 mm的78.9 mm處形成焦點。

圖4 焦點聲壓為-6 MPa時經顱和開顱的焦域聲壓分布圖Fig.4 Sound pressure distribution diagrams in the focal areas of transcranial and craniotomy models when the sound pressure at focus is-6 MPa

圖5 焦點聲壓為-8 MPa時經顱和開顱的焦域聲壓分布圖Fig.5 Sound pressure distribution diagrams in the focal areas of transcranial and craniotomy models when the sound pressure at focus is-8 MPa

圖6 焦點負聲壓達到要求所需的輸入聲功率和焦點位置隨頻率變化曲線Fig.6 Variation curves of the required input acoustic power for the special negative pressure level at focus and the focus position with frequency

3.3 輻照時間的影響

在開顱和經顱模型中超聲激勵頻率為0.8 MHz的條件下，分別形成-6 MPa和-8 MPa對應輸入聲功率分別為60 W和107 W和95 W和170 W時，不同輻照時間時形成的焦點位置在-6～-8 MPa的焦域面積如表3所示。由表3可知，焦點位置和焦域面積與輻照時間無關，開顱模型中形成的焦域面積略大于經顱模型中形成的焦域面積。

表3 不同輻照時間的條件下經顱和開顱模型的焦點位置和焦域面積Table 3 Focus position and focal area in the transcranial and craniotomy models under different irradiation times

3.4 占空比的影響

在開顱和經顱模型中超聲激勵頻率為0.8 MHz的條件下，分別形成-6 MPa和-8 MPa對應輸入聲功率分別為60 W和107 W和95 W和170 W時，不同占空比時形成的焦點位置和焦域聲壓在-6～-8 MPa的焦域面積如表4所示。由表4可知，焦點位置和焦域面積與占空比無關，開顱模型中形成的焦域面積略大于經顱模型中形成的焦域面積。

表4 不同占空比的條件下經顱和開顱模型的焦點位置和焦域面積Table 4 Focus position and focal area in the transcranial and craniotomy models under different pulse duty factors

4 結論

本文基于82陣元凹球面隨機分布相控換能器，結合志愿者頭顱CT圖像掃描數據和水體、腦組織的相關參數，建立聚焦超聲經顱溶栓治療的數值仿真模型，得到以下結果：

(1)在顱內治療深度為46 mm、顱骨處的開口直徑為73.68 mm且聲窗尺寸≥85 mm×85 mm時，聲窗對超聲波的傳播幾乎無影響。

(2)相同頻率情況下焦點處形成的負壓越大所需輸入聲功率越大，經顱所需輸入聲功率大于開顱的輸入聲功率，約為開顱的1.5倍；隨著頻率的增加，焦點處負壓達到-6 MPa或-8 MPa時所需輸入聲功率先減少后增加，激勵頻率為0.8 MHz時所需輸入聲功率均最小。此時顱骨的平均厚度接近其一個波長(4 mm)，透聲系數最大，與聲學原理相一致。開顱時達到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為60 W和107 W，經顱時達到-6 MPa和-8 MPa所需輸入聲功率分別為95 W和170 W。

(3)0.5～0.6 MHz時焦點向換能器方向前移，其他頻率時均在偏離設定焦點80 mm處向換能器方向前移1.1 mm的78.9 mm處形成焦點。

(4)隨著超聲激勵頻率的增大，焦域面積變小，焦域處的旁瓣增多，相同頻率條件下經顱和開顱模型中形成的焦域形狀、大小相近，經顱聚焦形成的旁瓣較強。

(5)占空比為10%～50%且輻照時間小于0.6 s時，焦點位置和焦域面積與輻照時間和占空比無關，且開顱模型中形成的焦域面積略大于經顱模型中形成的焦域面積。

基于上述結果得到以下結論：

(1)頻率相同時焦點處形成的負壓越大所需輸入聲功率越大，經顱所需輸入聲功率約為開顱時的1.5倍。

(2)頻率越大焦域面積越小但焦域處的旁瓣增多，頻率相同時經顱和開顱的焦域形狀、大小相近但經顱時的旁瓣較強。

(3)占空比為10%～50%且輻照時間小于0.6 s時，占空比和輻照時間對焦點位置和焦域面積沒有影響。

(4)經顱聚焦治療所需輸入聲功率約為開顱的1.5倍。

5 討論

在實際臨床應用中由于顱骨的缺失、病變等無法進行經顱治療的情況發生，為此，研究并建立開顱和經顱兩個模型，對比數值仿真分析了兩種情況下形成的焦域特性。臨床治療時熱損傷也是需要考慮的問題，在這里以經顱骨模型中超聲頻率最大1.0 MHz、輻照時間最長0.6 s、輸入功率最大270 W及占空比50%的情況為例，基于Pennes生物熱傳導方程[12-15]數值仿真結果發現焦點處的最高溫升約2℃，不會出現熱損傷。

本文僅以一名志愿者的頭顱CT數據為例建立相控陣超聲換能器開顱和經顱數值仿真模型，發現激勵頻率在0.8 MHz顱骨厚度接近其波長時所需輸入聲功率最低，針對不同志愿者頭顱的差異性及其顱骨厚度與曲率等的相關性和不同治療深度的研究正在進行之中。