血清IGFBP7、GDF-15水平與結直腸癌患者血清腫瘤標志物水平、預后的相關性

南海峰

（南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院消化內科 河南南陽 473000）

結直腸癌（CRC）是常見的一種消化道惡性實體腫瘤，發(fā)病率位居所有腫瘤的第3位，且具有起病隱匿、病死率高等特點[1]。目前，臨床診斷CRC的金標準仍是組織病理學活檢，雖檢出率高，但畢竟屬于一項侵入性操作，患者接受度低。生長分化因子-15（GDF-15）屬于轉化生長因子β超家族成員，機體在炎癥、DNA損傷、缺氧缺血等條件刺激下，GDF-15會被大量釋放至血液循環(huán)中，具有促進正常細胞凋亡、介導內環(huán)境穩(wěn)定等作用[2～3]。研究發(fā)現(xiàn)，血清胰島素樣生長因子結合蛋白7（IGFBP7）可能通過誘導癌癥特異性衰老和凋亡，抑制血管生成而發(fā)揮抑癌作用[4]。但關于IGFBP7在CRC發(fā)病機制、預后中的具體作用與臨床價值尚未確定，IGFBP7聯(lián)合GDF-15預測CRC的預后價值更鮮有報道。本研究分析血清IGFBP7、GDF-15水平與CRC患者血清腫瘤標志物水平及預后的相關性。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院2018年2月至2019年3月收治的80例CRC患者作為CRC組。其中男49例，女31例；年齡28～80歲，平均（58.42±4.19）歲；體質量指數(shù)（22.13±2.15）kg/m2；腫瘤大小1～9 cm，平均（4.25±1.38）cm；腫瘤部位，左半結腸15例，右半結腸26例，直腸39例；組織學分級，高分化18例，中分化49例，低分化13例。另選取同期80例結直腸息肉患者作為良性組，其中男48例，女32例；年齡25～79歲，平均（57.16±5.32）歲；體質量指數(shù)（21.96±2.05）kg/m2。將同期80例健康體檢者作為對照組，男50例，女30例；年齡24～80歲，平均（56.99±4.86）歲；體質量指數(shù)（22.35±2.25）kg/m2。三組性別、年齡、體質量指數(shù)均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲南陽醫(yī)學高等專科學校第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：倫理字201800075號）。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準。CRC符合《中國結直腸癌診療規(guī)范》[5]中CRC診斷標準，并經病理組織活檢明確病情患者；預計生存時間＞6個月者；入組前未接受放化療等相關抗癌治療患者；良性組證實無任何癌癥證據者；自愿簽署知情同意書者。（2）排除標準。合并慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、腎損傷等疾病者；伴有免疫性疾病或（和）感染性疾病者；入組前3個月接受免疫治療者；直腸或肛門伴有嚴重的化膿性炎癥者；既往有直腸或結腸外科手術史者；患有嚴重認知障礙或精神疾患者；失訪者。

1.3 血清IGFBP7、GDF-15水平檢測 采集CRC組與良性組治療前、對照組體檢當日的3 ml清晨空腹外周肘靜脈血，離心（轉速3 500 r/min，半徑6cm，離心6 min）取上清液，分裝于兩支試管，取一支試管，通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IGFBP7、GDF-15水平。

1.4 血清腫瘤標志物水平檢測 取另一支試管，通過電化學發(fā)光法測定血清癌相關糖抗原（CA199、CA724、CA242、CA125、CA50）、癌胚抗原（CEA）水平。正常范圍：CA199＜37 U/ml，CEA＜5μg/L，CA724＜6.9 U/ml，CA242＜20 U/ml，CA125＜35U/ml，CA50＜20μg/L。

1.5 預后判斷 患者出院后通過門診或電話隨訪的方式，連續(xù)隨訪3年，患者出院1個月后進行第1次隨訪，之后每3個月隨訪1次，隨訪期間患者若出現(xiàn)不適及時入院復診。將隨訪期間患者疾病進展或死亡作為不良預后，患者隨訪截止時間為2022年4月。

1.6 觀察指標 對比三組血清IGFBP7、GDF-15與血清腫瘤標志物水平，經Pearson相關性分析，分析血清IGFBP7、GDF-15水平與腫瘤標志物水平的關系。隨訪3年，根據不同預后將CRC組分為預后不良組、預后良好組，對比兩組血清IGFBP7、GDF-15水平，繪制ROC曲線分析血清IGFBP7、GDF-15及二者聯(lián)合預測CRC患者預后的價值。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據。計量資料用（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，多組間比較用單因素方差分析；計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組血清IGFBP7、GDF-15水平對比 血清IGFBP7、GDF-15水平：CRC組＞良性組＞對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 三組血清IGFBP7、GDF-15水平對比（±s）

表1 三組血清IGFBP7、GDF-15水平對比（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與良性組相比，#P＜0.05。

組別 n IGFBP7（ng/ml） GDF-15（ng/L）對照組良性組CRC組80 80 80 F P 1.46±0.85 3.85±1.49*5.33±1.87*#142.119＜0.001 510.26±61.38 749.72±59.72*1 283.35±102.36*#2 110.473＜0.001

2.2 三組血清腫瘤標志物水平對比 血清CA199、CEA、CA724、CA242、CA125、CA50水平：CRC組＞良性組＞對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組血清腫瘤標志物水平對比（±s）

表2 三組血清腫瘤標志物水平對比（±s）

注：與對照組相比，*P＜0.05；與良性組相比，#P＜0.05。

組別 n CA199（U/ml） CEA（μg/L） CA724（U/ml） CA242（U/ml） CA125（U/ml） CA50（μg/L）對照組良性組CRC組80 80 80 F P 16.35±3.74 28.12±5.21*86.69±6.11*#4 341.719＜0.001 2.21±0.35 5.12±1.18*20.34±5.38*#746.982＜0.001 3.12±1.12 5.82±2.28*26.86±4.49*#1 523.410＜0.001 5.76±2.02 10.42±3.34*28.18±4.96*#843.213＜0.001 15.62±3.34 31.15±4.49*88.46±12.65*#1 846.214＜0.001 7.89±2.24 14.35±5.74*46.63±12.46*#535.050＜0.001

2.3 血清IGFBP7、GDF-15水平與腫瘤標志物水平相關性分析 Pearson相關性分析顯示，血清IGFBP7、GDF-15水 平 與CA199、CEA、CA724、CA242、CA125、CA50水平呈正相關（r＞0，P＜0.05）。見表3。

表3 血清IGFBP7、GDF-15水平與腫瘤標志物水平的相關性分析

2.4 CRC不同預后患者血清IGFBP7、GDF-15水平對比 預后不良組血清IGFBP7、GDF-15水平高于預后良好組（P＜0.05）。見表4。

表4 CRC不同預后患者血清IGFBP7、GDF-15水平對比（±s）

表4 CRC不同預后患者血清IGFBP7、GDF-15水平對比（±s）

組別 n IGFBP7（ng/ml） GDF-15（ng/L）預后良好組預后不良組29 51 t P 4.47±1.07 6.38±1.39 6.367 0.000 1 141.98±166.14 1 429.72±117.70 9.026 0.000

2.5 血清IGFBP7、GDF-15及二者聯(lián)合預測CRC患者預后價值 將CRC患者預后作為狀態(tài)變量（“0”=預后良好，“1”=預后不良），將CRC患者血清IGFBP7、GDF-15水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線（見圖1）。結果顯示，血清IGFBP7、GDF-15及二者聯(lián)合檢測預測CRC患者預后不良的AUC分別為0.851、0.888、0.902。見表5。

表5 血清IGFBP7、GDF-15及二者聯(lián)合預測CRC患者預后價值

3 討論

目前，臨床常借助TNM分期等評估腫瘤患者預后、復發(fā)風險，雖可有效反映患者淋巴結轉移情況、腫瘤浸潤深度等，但TNM分期僅從腫瘤局部病灶角度評估病情，無法全面反映腫瘤微環(huán)境情況[6～7]。既往研究認為，腫瘤新生血管生成、局部浸潤、遠處淋巴結轉移等諸多生物學行為與血清中腫瘤相關生物因子的調控相關[8～9]。因此，尋找診斷效能高、無創(chuàng)的血清學標志物是臨床亟待解決的問題。

GDF-15在腫瘤不同發(fā)展階段扮演不同角色，如GDF-15在腫瘤發(fā)展早期可作為一種抑癌因子，抑癌機制與其誘導細胞凋亡、抑制腫瘤增長有關；在腫瘤發(fā)展晚期，GDF-15可促進腫瘤細胞增殖，增強腫瘤細胞侵襲與遷移能力[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，在息肉-腺瘤-不典型增生-局灶性癌變-進展期腫瘤的結直腸病變過程中，患者血清GDF-15水平不斷上升。本研究中，CRC組血清GDF-15水平＞良性組＞對照組，且血清GDF-15水平與CA199、CEA、CA724、CA242、CA125、CA50水平呈正相關，再次證實GDF-15在CRC的發(fā)生、病情進展中可能發(fā)揮促癌因子作用。分析原因可能在于：（1）GDF-15通過調節(jié)絲氨酸蛋白酶系統(tǒng)，可促進腫瘤細胞活性提升，從而加快腫瘤細胞遷移、侵襲；（2）GDF-15可激活PKB信號通路，刺激糖原合成酶激酶3β磷酸化，增加細胞侵襲能力，從而為腫瘤發(fā)生創(chuàng)造有利條件。

IGFBP7定位于人染色體4q12，可與胰島素樣生長因子（IGF）低親和力結合，可作為一種潛在的抑癌或促癌因子而參與非小細胞肺癌、肝癌、食管癌等諸多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程[12～13]。Qiu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP7通過TGF-β/Smad依賴性通路在抑制腫瘤轉移與上皮-間充質轉化（EMT）中具有獨特的功能。與之相矛盾的是，Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP7可通過調節(jié)上皮-間充質轉化（EMT）表型的上皮細胞與惡性間充質細胞的錨定非依賴性生長，從而促進CRC細胞增殖、轉移。由此可見，目前臨床關于IGFBP7在CRC中的具體作用機制尚存在一定爭議。本研究中，CRC組血清IGFBP7水平＞良性組＞對照組，血清IGFBP7水平與各項腫瘤標志物水平呈正相關，可見CRC患者血清IGFBP7水平呈高表達，且與患者腫瘤進展、病情程度有關，推測其在CRC發(fā)生、預后中的作用機制在于：（1）胰島素可抑制細胞凋亡、促進細胞增殖，而IGFBP7可能通過胰島素相結合拮抗其功能，減少與受體結合的游離胰島素，降低胰島素敏感性，進而引起胰島素抵抗，影響細胞凋亡、衰老、增殖等生物學行為；（2）IGFBP7可 通 過 激 活IRS-PI3K-AKT-mTOR、Ras-MAPK、Ras-MEK-ERK等信號通路，從而誘導蛋白質合成與增殖，促進細胞生長。本研究進一步繪制ROC曲線，結果發(fā)現(xiàn)，血清IGFBP7、GDF-15及二者聯(lián)合檢測預測CRC患者預后不良的AUC分別為0.851、0.888、0.902，推測血清IGFBP7、GDF-15水平的升高，可能通過增強腫瘤細胞活性、抑制細胞凋亡、促進細胞增殖等途徑加快腫瘤進展，從而引起預后不良。因此，臨床應高度警惕血清IGFBP7、GDF-15水平同時增高的患者，以預防不良預后發(fā)生。

綜上所述，CRC患者血清IGFBP7、GDF-15水平呈高表達，二者水平與腫瘤進展、血清腫瘤標志物密切相關，且二者聯(lián)合可有效預測CRC患者預后。