支氣管哮喘精準靶向治療的研究進展

蔣娜 羅瑩 李建保

（1成都中醫藥大學2020級研究生 四川成都 611130；2成都中醫藥大學附屬醫院 四川成都 610075）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以喘息、咳嗽、胸悶、氣促為主要臨床表現的慢性氣道炎癥疾病，因病因、機制、分型等不同而具有明顯異質性。全球有超過3億的哮喘患者，其中中重度難治性哮喘患者約占3.7%。在全球哮喘防治創議（GINA）階梯治療方案中，輕中度哮喘患者能夠在皮質類激素、β2受體激動劑、白三烯及抗膽堿能等常規藥物的輔助治療下得到緩解和控制。而中重度難治性哮喘因其復雜的病理機制使其在常規治療中不能得到有效控制，在此背景下，中重度難治性哮喘的精準治療成為臨床科研工作者的研究重點。精準醫學是指根據患者個體的獨特性，在正確的時間用正確的藥物給予正確的劑量而有效地控制疾病癥狀并提高藥效，同時將不良反應發生率降到最低[1]。精準醫學是基因、蛋白等分子生物層面的精細醫學，是一種因人制宜的個體化治療方式。現將支氣管哮喘精準靶向治療的研究進展介紹如下：

1 抗IgE治療

奧馬珠單抗（Omalizumab）是一種人源化IgE單克隆抗體，能夠與IgE重鏈對應片段Cε3區結合，降低血液中游離IgE水平，同時阻止其與效應細胞表面的高親和力受體FcεRⅠ結合，從而減少或阻斷氣道炎癥反應。Omalizumab是FDA首個批準用于治療哮喘的靶向治療藥物，也是目前唯一批準用于6歲及以上嚴重過敏性哮喘患者的抗IgE抗體。已有多項臨床研究表明，Omalizumab能夠有效降低嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘患者痰中嗜酸性粒細胞百分比，顯著降低哮喘患者的急性發作和住院率，并提高第1秒用力呼氣容積（FEV1）水平及哮喘生活質量問卷（AQLQ）評分[2～3]。Liu P等[4]通過去除Omalizumab中CDR-L1和CDR-H2兩個天冬氨酸異構化熱點，研究開發了一種Omalizumab衍生物AB1904Am15，能有效阻止IgE與FcεRⅠ蛋白的相互作用并能夠抑制IgE誘導組胺釋放的能力。AB1904Am15抗體克服了Omalizumab的部分局限性，可能是未來治療過敏性疾病更有效的方式。目前Omalizumab在中重度難治性哮喘患者中獲得了肯定療效，但適用范圍局限，Omalizumab的療程、減量及停藥標準依舊是尚未解決的難題。

利格列珠單抗（Ligelizumab）與IgE的親和力比Omalizumab強約88倍，它可以比Omalizumab更有效地降低IgE水平，但在臨床試驗中Ligelizumab的療效并未優于Omalizumab[5]。抗人FcεRⅠα單克隆抗體可比Omalizumab或Ligelizumab更快地抑制過敏反應，能安全地清除近98%的肥大細胞，預防IgE介導的過敏反應[6]。Quilizumab可使血清總IgE和過敏原特異性IgE降低30%～40%，但對哮喘急性發作、肺功能無明顯改善作用[7]，目前已停止研究。

2 白介素及其相關單克隆抗體

2.1 抗IL-4治療 度普利尤單抗（Dupilumab）是一種以IL-4受體IL-4Ra為靶點的單克隆抗體，能夠阻斷IL-4/IL-13的信號轉導及炎性細胞的浸潤，從而減輕2型炎癥反應。其首先被批準用于治療中度至重度特應性皮炎，隨后在2018年被批準用于治療哮喘。Dupilumab采用300 mg和200 mg Q2w劑量方案可以顯著改善FEV1、哮喘癥狀和生活質量，并降低疾病癥狀評分和不受控制的哮喘患者的嚴重加重風險，可在嗜酸性粒細胞基線水平較高的患者中顯示更好的療效[8]。在所有涉及Dupilumab治療的研究中，注射部位反應是最常見的不良事件[9～10]。

2.2 抗IL-5治療 IL-5是介導2型炎癥反應中重要的細胞因子，通過參與嗜酸性粒細胞（EOS）的募集和活化影響氣道重塑，目前IL-5的研究已取得階段性成果并應用于臨床。

美泊利單抗（Mepolizumab）是針對IL-5的人源化單克隆抗體，能夠顯著降低血液和痰液中嗜酸性粒細胞計數[11]，2015年被FDA批準用于治療12歲及以上患有嚴重嗜酸性粒細胞性哮喘的患者，通過阻斷IL-5與嗜酸性粒細胞上高親和力受體IL-5Rα亞基結合從而抑制炎癥反應。Silver等[12]通過研究發現，Mepolizumab可減少OCS的使用并緩解因使用OCS而引起的不良反應。一項對41例嚴重持續性過敏性哮喘患者使用奧馬珠單抗治療效果不佳后轉用美泊利單抗的研究顯示，用美泊利單抗治療至少12個月后，患者的年急性發作次數顯著減少，哮喘控制測試得分增加，血液嗜酸性粒細胞減少[13]。因此考慮不受奧馬珠單抗控制的嚴重嗜酸性粒細胞過敏性哮喘患者轉用美泊利單抗治療可能是一種很好的治療策略。

瑞利珠單抗（Reslizumab）是一種重組人源型IgG4單克隆抗體，通過結合循環中的IL-5發揮作用，它于2016年被批準用于18歲及以上嚴重嗜酸性哮喘患者。一項931例年齡12～75歲哮喘患者參與的隨機、雙盲試驗中，Reslizumab（3 mg/kg，Q4W）治療后哮喘急性發作相對減少了75%[14]。研究顯示，瑞利珠單抗對患者病情加重、肺功能、癥狀控制、氣道功能以及生活質量具有積極意義[15～16]。

貝那利珠單抗（Benralizumab）是一種人源性IgG1單克隆抗體，能夠誘導抗體依賴性細胞介導細胞毒性，導致嗜酸性粒細胞在血液、骨髓和氣道組織以及其他帶有IL-5受體的細胞（如嗜堿性粒細胞）中耗竭。Benralizumab使哮喘患者年惡化率顯著降低，同時改善FEV1水平、呼吸道癥狀及活動耐量等[17～18]。在一項多中心回顧性研究中，對60例抗IL-5治療反應較差的患者轉用抗IL-5Rα（Benralizumab）治療，結果僅有10例對抗IL-5Rα療法無反應，其余50例患者改用抗IL-5Rα治療后血液嗜酸性粒細胞計數進一步降低[19]。

2.3 抗IL-8治療 IL-8是一種有效的趨化因子，通過高親和力受體CXCR2介導中心粒細胞的激活和遷移而參與炎癥反應。CXCR2受體拮抗劑SCH527123是一種有效的腫瘤抑制因子，其作用機制可能與NF-κB通路有重要聯系[20]。實驗證實NF-κB信號通路可作為哮喘治療的靶點之一[21]，故SCH527123在支氣管哮喘的靶向治療中仍有進一步研究的空間。Ladarixin是一種雙重CXCR1/2拮抗劑，能夠同時減輕急慢性嗜中性粒細胞和以Th2嗜酸性粒細胞為主的氣道炎癥，目前正在進行2期臨床試驗，未來可能成為抑制哮喘患者免疫反應的重要制劑[22]。

2.4 抗IL-13治療 特洛基單抗（Tralokinumab）是一種抗IL-13單克隆抗體，已在兩項Ⅲ期臨床試驗研究中用于治療重度、不受控制的哮喘，目前尚未發現Tralokinumab會增加嚴重超敏反應的風險，安全性良好[23～24]。在Gottlow等的研究中發現，FeNO和骨膜素被確定為最有可能預測Tralokinumab治療效果增強的兩種生物標志，它們的濃度均與IL-13軸激活直接相關[24]。IL-13單克隆抗體Lebribizumab已停止研究。

2.5 抗IL-17治療 IL-17能通過活化和募集中性粒細胞，促進氣道炎癥反應的發生和發展。在哮喘發病機制中，Th2依賴性反應的介質起關鍵作用，包括IgE、IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、IL-33、TSLP等，而IL-17主要在非過敏性哮喘中發揮作用。針對非Th2型炎癥哮喘進行的研究相對較少，是未來哮喘治療的另一個重點方向。既往研究的蘇金單抗（Secukinumab）、布洛魯單抗（Brodalumab）因療效欠佳或精神健康的不良影響終止了研究。Bimekizumab是一種中和IL-17A和IL-17F的新型人源化IgG1抗體，IL-17A是抗IL-17治療的主要靶標。用Bimekizumab對IL-17A和IL-17F的雙重抑制為治療免疫介導的炎性疾病患者提供了一種新的治療方法。CCJM112一種抗IL-17A抗體，目前處于低IgE和低嗜酸性粒細胞患者的臨床研究中[25]。

2.6 抗IL-33治療 REGN3500是一種全人類單克隆抗體，可抑制IL-33，該蛋白被認為在1型和2型炎癥中起關鍵作用。臨床前研究表明，REGN3500可以阻斷兩種炎癥類型的多種標志物，在中度至重度哮喘中發揮重要作用。其他關于IL-33靶向制劑如ANB020、AMG282的研究仍在進行中[26]。一項已完成的2b期試驗顯示MSTT1041A對重度哮喘患者有良好的療效及安全性[27]。

3 其他靶向治療研究

3.1 microRNA（即miRNA） 是一種非蛋白編碼的小RNA分子，是基因表達的關鍵調控因子。在變態反應性疾病中存在大量的轉錄后基因失調，其中miRNA起著核心作用。對特征明顯的患者進行高通量分析研究，包括基因表達分析（如微陣列和RNA測序轉錄組學），有助于識別2型和非2型內型的組合特征。作為調節組織穩態的重要組成部分，miRNA代表了哮喘和過敏性疾病精密醫學研究的一個非常有吸引力的領域。miRNA調控數百至數千個基因，在各種因素（基因、蛋白質、細胞）之間建立了復雜的網絡并相互作用。

Gomez等[28]對哮喘患者痰液microRNA表達的研究表明，存在與哮喘嚴重程度特征相關的microRNA網絡和基因。hsa-miR-223-3p是一種嗜中性粒細胞衍生的microRNA，對嚴重哮喘中的TLR/Th17信號傳導和內質網（ER）應激具有顯著的調節作用。miRNA-451a通過靶向鈣粘蛋白11抑制新生小鼠過敏性哮喘模型的氣道重塑[29]。由于miRNA與基因之間的復雜關系，多項研究及miRNA-mRNA網絡構建發現包括miR-21、miR-155、miR-133a、miR-145、miR-146等在內的幾十種miRNA的基因靶點均可能作為哮喘預測和診斷的生物標志物[30～31]。因此針對miRNA的研究將是復雜的、具有挑戰性，雖然目前尚無針對miRNA基因靶點的藥物研究成功，但針對miRNA的治療將是未來靶向治療的一個潛在的重點研究領域。

3.2 胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP） TSLP已被證明能夠激活參與哮喘病理生理學的各種因素，引起包括氣道高反應性、黏液過多分泌和氣道重塑在內的氣道反應。Tezepelumab是一種能夠有效阻斷上皮細胞因子胸腺基質淋巴細胞生成素活性的人類單克隆抗體，可減輕嚴重、不受控制的哮喘患者的臨床癥狀，并具有良好的安全性。目前尚無批準用于低嗜酸性粒細胞哮喘患者的生物制劑，胸腺基質淋巴細胞生成素是一種潛在靶向治療靶標，Tezepelumab正在進行Ⅲ期臨床試驗，尚未批準用于臨床治療。除Tezepelumab外，CSJ117（一種通過吸入遞送的抗TSLP單克隆抗體片段）目前正在研究中[32]。

3.3 前列腺素（PG） 是一類脂族化合物，通過促進炎癥因子的釋放來影響變應性疾病。Fevipiprant是一種強效、可逆的CRTH2選擇性競爭性拮抗劑，能有效改善哮喘患者肺功能及減少痰中嗜酸性粒細胞[33～34]。研究發現GB001具有良好的耐受性，然而GB001對肺功能的影響（尤其是2型表型患者）則需要進一步 研 究 證 實[35]。此 前 對Seratrodast、AA02414、OP-41483等前列腺素藥物的研究結果表明，這些藥物對哮喘患者氣道反應無明顯改善，目前尚無進一步的研究。DP2拮抗劑OC000459在研究中顯示出對FEV1改善作用，有關它的研究尚無新近發現。臨床或試驗中用于支氣管哮喘治療的靶向藥物。見表1。

表1 臨床或試驗中用于支氣管哮喘治療的靶向藥物

4 小結和展望

靶向制劑的出現解決了部分哮喘患者的疾病困擾，促進了精準醫學的發展。盡管如此，目前仍有許多問題懸而未決：（1）目前靶向治療是基礎治療的附加療法，尚未實現專病用專藥的精準治療。（2）由于哮喘的病因、機制復雜且不明確，靶向治療藥物使用較為局限，大多沒有明確的治療周期、停藥及劑量調整標準，目前仍舊處于經驗性用藥層面。（3）哮喘有著復雜的表型[36]和內型，部分患者可存在表型或內型的重疊，如何權衡類型重疊哮喘患者偏重選藥或更換藥物沒有更多的臨床試驗驗證支持。（4）當單個靶向治療藥物效果不佳時，能否聯合使用靶向治療藥物、如何聯合靶向用藥等均沒有指南給臨床醫生提供明確參考。（5）當前的研究大多針對Th2型炎癥機制，而非Th2型炎癥及非炎癥機制的研究相對較少，導致僅有部分哮喘患者受益。（6）目前被FDA批準用于治療中重度難治性哮喘的靶向制劑基本針對12歲及以上的患者，僅Omalizumab針對6歲及以上的兒童，6歲及以下哮喘患兒尚無靶向治療藥物，同時針對12歲及以下哮喘患者的臨床試驗極少，使得兒童哮喘的治療進展緩慢。這些問題的存在使精準醫學仍有很大的研究前景和發展空間，針對特定靶點的精一治療將是未來解決哮喘問題的希望所在。