達比加群酯聯合替格瑞洛片治療老年心房顫動伴不穩定型心絞痛的效果觀察

袁源 李和平

（河南省滎陽市人民醫院心血管內科二病區 滎陽 450100）

心房顫動是一種室上性、快速性心律失常，以無序、快速的心房電活動為主要特點，心電圖主要表現為RR間期絕對不規則、小f波[1]。不穩定型心絞痛是一種介于急性心肌梗死及慢性穩定性心絞痛的急性冠狀動脈綜合征，典型癥狀以突然的胸部疼痛或不適、銳痛、擠壓感等為主。二者合并時常會增加心力衰竭、急性心肌梗死等諸多不良心血管事件發生率，甚至危及患者生命健康[2～3]。目前，對于心房顫動伴不穩定型心絞痛患者臨床常采用抗凝聯合抗血小板聚集治療，以控制病情進展，避免血栓形成。替格瑞洛屬于一種新型強效抗血小板藥，可抑制血栓形成，快速緩解心絞痛癥狀[4]。達比加群酯為新型抗凝藥，2011年房顫治療指南中指出，達比加群酯可替代華法林用于非瓣膜性房顫患者預防卒中和系統性栓塞的治療[5]。本研究探討達比加群酯聯合替格瑞洛片治療老年心房顫動伴不穩定型心絞痛的效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年5月至2021年2月就診于醫院的152例老年心房顫動伴不穩定型心絞痛患者的臨床資料，按治療方案不同將患者分為兩組。對照組80例，男48例，女32例；年齡60～79歲，平均（68.63±3.75）歲；病程1～8個月，平均（4.24±1.28）個月；肌酐清除率（CCr）為（105.74±16.34）%；心房顫動血栓危險度評分（CHA2DS2-VASc）為（3.02±0.48）分；合并癥，糖尿病32例，高血壓37例。研究組72例，男43例，女29例；年齡61～80歲，平均（67.96±3.84）歲；病程1～7個月，平均（4.03±1.33）個月；CCr為（104.86±15.58）%；CHA2DS2-VASc評分（2.97±0.43）分；合并癥，糖尿病31例，高血壓34例。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經河南省滎陽市人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準（1）納入標準。符合《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議》[6]、《高齡老年冠心病診治中國專家共識》[7]中心房顫動、不穩定型心絞痛診斷標準；年齡60～80歲；心房顫動出血評分系統（HASBLED）評分＜3分；CHA2DS2-VASc評分＞2分；臨床資料完整。（2）排除標準。有出血傾向；入組前6個月內發生過嚴重卒中或14 d內發生過卒中；無法堅持監測國際標準化比值（INR）；嚴重心臟瓣膜疾病；伴有其他心律失常類型，包括病態竇性綜合征、預激綜合征、Ⅲ度房室傳導阻滯等；慢性傳染病；肝腎功能損傷；對本研究用藥過敏；治療期間出現大出血。

1.3 治療方法 患者入院后均接受他汀類藥物、β受體阻滯劑等常規藥物治療。對照組采用華法林鈉片（注冊證號H20171095）口服，起始劑量3 mg/次，每周復查1次INR，以INR值2.0～3.0為目標對用藥量進行調整，每次增加0.75 mg，直至維持穩定劑量，1次/d；替格瑞洛片（國藥準字H20183320）口服，90 mg/次，2次/d。研究組采用達比加群酯（國藥準字H20203098）口服，110 mg/次，2次/d；替格瑞洛片口服，90 mg/次，2次/d。兩組均治療12個月。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效。治療后心房顫動、心絞痛發作頻率、持續時間降低＞80%，臨床癥狀、體征大部分消失為顯效；心房顫動、心絞痛發作頻率、持續時間降低50%～80%，臨床癥狀、體征部分好轉為有效；心房顫動、心絞痛發作頻率、持續時間降低＜50%，臨床癥狀、體征未見緩解，或病情加重為無效。總有效為有效與顯效之和。（2）凝血功能、心肌損傷標志物。采集患者治療前、治療12個月后4 ml空腹肘靜脈血，枸櫞酸鈉抗凝，室溫下靜置30 min，制備血漿，置于-80℃冰箱中保存備用。通過全自動凝血分析儀測定血漿凝血酶原時間（PT）、血漿活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、INR，通過酶聯免疫吸附法測定血漿N端氨基腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平。正常參考值：PT為12～16 s，APTT為22～38 s，TT為11～14 s，INR為0.8～1.5，NT-proBNP為0～400 pg/ml，cTnⅠ為＜0.1μg/L。（3）不良心血管事件發生情況。觀察兩組治療12個月內患者是否出現急性心肌梗死、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作等不良心血管事件。（4）輕微出血事件發生情況。判斷標準：尿常規鏡顯示陽性；大便常規鏡檢潛血陽性；影像學診斷與臨床體征可見出血，包括牙齦出血、皮膚黏膜瘀血瘀斑；血紅蛋白下降5.0 g/L以內。

1.5 統計學方法 采用SPSS25.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 研究組治療總有效率（94.44%）高于對照組（83.75%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組凝血功能指標對比 治療前兩組PT、APTT、TT水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組治療后PT、APTT、TT水平低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組凝血功能指標對比（s，±s）

表2 兩組凝血功能指標對比（s，±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TT治療前 治療后對照組研究組組別 n PT治療前 治療后APTT治療前 治療后80 72 t P 14.32±2.24 13.92±2.19 0.083 0.934 33.62±4.32*12.52±4.36 29.935 0.000 27.63±4.02 26.95±3.84 1.064 0.289 59.26±5.21*55.02±6.32*4.530 0.000 18.65±4.21 17.86±3.96 1.188 0.237 79.56±5.18*54.82±6.34*26.448 0.000

2.3 兩組心肌損傷標志物與INR水平對比 治療 前兩組cTnⅠ、NT-proBNP、INR水平對比無顯著差異（P＞0.05）；研究組治療后cTnⅠ、NT-proBNP、 INR水平均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組心肌損傷標志物與INR水平對比（±s）

表3 兩組心肌損傷標志物與INR水平對比（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

INR治療前 治療后對照組研究組組別 n cTnⅠ（μg/L）治療前 治療后NT-proBNP（pg/ml）治療前 治療后80 72 t P 0.31±0.08 0.32±0.07 0.816 0.416 0.26±0.05*0.18±0.04*10.814 0.000 311.84±42.29 310.76±43.38 0.155 0.877 275.63±30.19*251.54±27.51*5.122 0.000 1.24±0.38 1.29±0.34 0.851 0.396 2.32±0.37*1.38±0.24 18.357 0.000

2.4 兩組不良心血管事件發生情況對比 研究組不良心血管事件發生率2.78%，與對照組的5.00%相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良心血管事件發生情況對比[例（%）]

2.5 兩組輕微出血事件發生情況對比 研究組輕微出血事件發生率4.17%，低于對照組的13.75%（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組輕微出血事件發生情況對比[例（%）]

3 討論

華法林屬于維生素K抑制劑，可通過阻止肝臟合成凝血因子而達到抗凝目的[8]。盡管循證醫學確定了華法林在心房顫動抗凝治療中的地位，但受需反復監測INR、治療窗較窄、藥理學特性復雜、劑量反應個體差異大等因素影響，患者遵醫行為差，華法林臨床應用受限[9～10]。因此，尋找一種安全性高、療效好的抗凝治療方案對于預防血栓栓塞發生、抑制病情進展意義重大。

達比加群酯屬于一種非肽類凝血酶抑制劑，是繼華法林后第一個上市使用于臨床的新型口服抗凝藥，口服給藥后可被血清酯酶迅速轉化為達比加群，從而具有直接抗凝活性[11～12]。研究發現，相對于傳統口服抗凝藥物華法林，達比加群酯的生物利用度高，具有起效快、半衰期短、口服期間無需監測常規凝血指標、雙通道代謝、不同個體劑量差異小的特點[13～14]。隨著達比加群酯廣泛應用，其抗凝療效、不良反應受到醫學界高度關注。本研究中，相比對照組，研究組治療總有效率更高，治療后cTnⅠ、NT-proBNP水平與輕微出血事件發生率更低，但兩組不良心血管事件發生率差異不顯著，表明老年心房顫動伴不穩定型心絞痛患者采用達比加群酯聯合替格瑞洛片治療的效果明顯，可減輕心肌損傷，預防出血事件發生，且不會增加不良心血管事件發生率。

本研究中，兩組治療后APTT、TT水平均上升，但研究組上述指標水平低于對照組，表明達比加群酯聯合替格瑞洛片可改善患者凝血功能，抑制血栓形成。其機制可能為達比加群酯口服用藥吸收后在肝臟、血漿中可迅速轉變為可逆性、強效的達比加群，通過對凝血因子Ⅱa產生直接抑制作用，從而阻斷體內內外源性兩條凝血途徑，抑制凝血瀑布鏈與凝血酶產生；同時，達比加群酯可競爭性結合纖維蛋白的特異性結合點，阻止纖維蛋白原轉變為纖維蛋白。作為一種P2Y12抑制劑，替格瑞洛可直接與血小板P2Y12受體可逆性結合，快速發揮抑制血小板聚集的作用；此外，替格瑞洛可通過抑制紅細胞上平衡型核苷轉運體-1對腺苷的攝取，從而抑制血小板活性、改善冠狀動脈血流、減輕冠狀動脈痙攣，達到減少心絞痛發作頻率的作用。因此，達比加群酯聯合替格瑞洛可從抗凝、抗血小板兩種不同作用機制，達到有效治療老年心房顫動伴不穩定型心絞痛的目的。但研究組用藥前后PT、INR水平無明顯差異，可能原因為，外源性凝血系統啟動時會促使凝血酶原復合物分泌諸多活化了的凝血因子X（FXa），進一步誘發大量凝血酶產生，激活諸多輔酶，從而啟動內源性凝血途徑；而達比加群酯抑制FXa的作用不明顯，故在血漿中加入達比加群時，外源性、內源性凝血鏈生成的大量凝血酶超出達比加群的結合能力，故達比加群酯抗凝治療的PT、INR水平變化不明顯。孫磊等[15]研究發現，達比加群酯用于老年非瓣膜性心房顫動治療的抗凝效果明顯，但用藥后INR、PT水平變化不明顯，這與本研究結果相似。

綜上所述，采用達比加群酯聯合替格瑞洛片治療老年心房顫動伴不穩定型心絞痛患者的效果明顯，可減輕患者心肌損傷，改善凝血功能，減少出血事件發生率，且不會增加不良心血管事件發生風險。