利拉魯肽聯(lián)合胰島素泵對(duì)DM 患者血糖、胰島功能、腎功能及血管內(nèi)皮功能的影響*

謝芳 劉芳 余美君 鐘燕 吳立 邱成旭

（江西省興國(guó)縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 興國(guó) 342400）

糖尿病屬于臨床常見(jiàn)疾病，因長(zhǎng)期高血糖作用，可造成胰島細(xì)胞損傷，引發(fā)胰島素抵抗加重[1]。2 型糖尿病患者胰島素抵抗從疾病開(kāi)始就一直存在，通常從胰島β 細(xì)胞功能減退開(kāi)始到病情確診時(shí)，患者胰島功能已經(jīng)降低50%以上，而胰島素抵抗問(wèn)題在肥胖患者群體中尤為嚴(yán)重。對(duì)糖尿病患者臨床多采用降糖藥物治療，通過(guò)胰島素泵短期強(qiáng)化治療，根據(jù)患者病情靈活用藥，能夠有效控制血糖水平[2]。但胰島素泵長(zhǎng)期用藥可引發(fā)胰島素抵抗、體重增加等，繼而影響臨床療效[3]。且胰島素泵治療對(duì)改善胰島β細(xì)胞功能無(wú)顯著作用，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)、脂代謝水平仍然未達(dá)到理想狀態(tài)，故有必要探討更為理想的治療方案。利拉魯肽屬于臨床新型降糖藥物，屬于胰高血糖素樣肽-1 類似物，可起到保護(hù)胰島β 細(xì)胞，增強(qiáng)控制血糖效果的作用，且可降低患者的體質(zhì)量指數(shù)[4]。本研究選擇60 例糖尿病患者，以隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估利拉魯肽干預(yù)的效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月至2021 年12 月收治的60 例DM 患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為胰島素泵治療對(duì)照組（n=30）與胰島素泵聯(lián)合利拉魯肽治療觀察組（n=30）。對(duì)照組男 17 例，女 13 例；年齡26～75 歲，平均（51.38±6.82）歲；病程 1～18 年，平均（7.65±1.96）年；體質(zhì)量指數(shù)21～32 kg/m2，平均（27.92±2.10）kg/m2。觀察組男 16 例，女 14 例；年齡25～75 歲，平均（51.42±6.77）歲；病程 1～19 年，平均（7.48±2.01）年；體質(zhì)量指數(shù)21～32 kg/m2，平均（28.10±2.25）kg/m2。兩組基礎(chǔ)資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：XG2021080916）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；胰島素多次注射血糖控制不佳，或血糖波動(dòng)大；病程1 年以上；年齡18 歲以上；近期未采用減肥藥物治療；知情同意本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有用藥禁忌證；合并糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥；特殊生理時(shí)期；合并急慢性感染；有腎性糖尿或應(yīng)激性糖尿；合并其他代謝疾病如甲狀腺功能減退癥等；有用藥禁忌證。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用胰島素泵治療，胰島素使用門(mén)冬胰島素30 注射液（注冊(cè)證號(hào)S20140061），胰島素初始劑量為0.4 U/kg，用量為全天胰島素用量的50%左右，以基礎(chǔ)量輸入，其余50%左右的量于三餐前分別大劑量輸入。觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽注射液（注冊(cè)證號(hào)S20160004）治療，皮下注射，每日1 次，每次0.6 mg，1 周后如未見(jiàn)不良反應(yīng)可加量至每次1.2 mg。兩組均持續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）血糖。于治療前、治療2 周后檢測(cè)，血糖（空腹血糖及餐后2 h 血糖）采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行檢測(cè)。糖化血紅蛋白采用高壓液相法測(cè)定。（2）胰島功能。于治療前后檢測(cè)血清空腹C 肽（FCP）水平，采用酶聯(lián)免疫磁分離法進(jìn)行檢測(cè)。并以HOMA 模型進(jìn)行 β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評(píng)估[5]。（3）腎功能。于治療前后采血分離血清標(biāo)本檢測(cè)尿素氮、肌酐水平，并采集 24 h 尿液檢測(cè) 24 h 尿微量白蛋白水平[6]。（4）血管內(nèi)皮功能。于治療前后采血分離血清標(biāo)本檢測(cè)血清內(nèi)皮素（ET）-1、一氧化氮（NO）水平，檢測(cè)方法分別為放射免疫法與改良硝酸鹽還原法[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后觀察組ET-1 水平低于對(duì)照組，NO 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

NO（μmol/L）治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n ET-1（mg/L）治療前 治療后30 30 t P 104.32±9.05 105.75±8.82 0.620 0.538 71.59±7.28 57.65±5.54 8.346 0.000 46.94±5.37 47.25±5.18 0.228 0.821 57.98±6.03 64.17±5.84 4.039 0.000

2.2 兩組血糖水平比較 治療前，兩組患者血糖水平比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，觀察組血糖水平更低（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血糖水平比較（）

表2 兩組血糖水平比較（）

糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n 空腹血糖（mmol/L）治療前 治療后餐后 2 h 血糖（mmol/L）治療前 治療后30 30 t P 10.72±1.72 10.80±1.80 0.176 0.861 6.92±1.14 6.14±0.86 2.992 0.004 15.87±2.13 16.05±2.20 0.322 0.749 9.15±1.96 8.02±1.53 2.489 0.016 8.85±1.54 8.79±1.48 0.154 0.878 7.10±1.35 5.94±1.20 3.518 0.001

2.3 兩組胰島功能指標(biāo)比較 治療前，兩組胰島功能指標(biāo)比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后觀察組FCP、HOMA-β 水平高于對(duì)照組，HOMA-IR 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組胰島功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組胰島功能指標(biāo)比較（）

HOMA-IR（%）治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n FCP（pmol/L）治療前 治療后HOMA-β（%）治療前 治療后30 30 t P 613.86±57.21 620.54±58.13 0.449 0.655 691.30±64.15 765.20±68.43 4.315 0.000 17.52±3.58 17.21±3.65 0.332 0.741 31.28±4.05 40.67±5.22 7.784 0.000 3.30±1.64 3.19±1.60 0.263 0.794 2.04±1.13 1.50±0.85 2.092 0.041

2.4 兩組腎功能水平比較 治療前，兩組腎功能（肌酐、尿素氮及尿微量白蛋白）水平比較未見(jiàn)顯著差異（P＞0.05）；治療后觀察組腎功能水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表 4。

表4 兩組腎功能水平比較（）

表4 兩組腎功能水平比較（）

尿微量白蛋白（mg/24 h）治療前 治療后對(duì)照組觀察組組別 n 肌酐（μmol/L）治療前 治療后尿素氮（mmol/L）治療前 治療后30 30 t P 132.84±12.91 133.05±13.13 0.062 0.950 95.60±8.45 77.94±7.10 8.764 0.000 8.51±1.31 8.40±1.25 0.333 0.741 6.20±0.94 4.38±0.82 7.991 0.000 197.15±52.15 201.62±51.46 0.334 0.739 119.51±37.28 102.12±26.50 2.082 0.042

3 討論

糖尿病為臨床高發(fā)代謝性疾病，其發(fā)生、進(jìn)展與肥胖密切關(guān)聯(lián)，而糖尿病患者隨著病情的進(jìn)展，可導(dǎo)致腎功能損害，進(jìn)而引發(fā)糖尿病腎病，對(duì)患者健康存在嚴(yán)重威脅。通過(guò)早期逆轉(zhuǎn)蛋白尿，改善患者腎功能，則可降低發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。采用胰島素泵治療糖尿病屬于臨床常用方法，該方法能夠模擬人體胰島素分泌過(guò)程，控制血糖，去除高糖毒性，能夠在一定程度上恢復(fù)患者胰島細(xì)胞功能。但多數(shù)患者在長(zhǎng)期使用胰島素泵治療后，容易發(fā)生體質(zhì)量增加、胰島素抵抗等問(wèn)題，進(jìn)而影響后續(xù)治療。近年來(lái)較多研究指出，糖尿病在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，胰島β細(xì)胞功能會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性減退，且亞洲患者胰島β 細(xì)胞功能儲(chǔ)備較西方國(guó)家普遍更低，其功能衰退更快，胰島素早相分泌水平也就更低[9]。而糖尿病病情控制以及血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)均需要胰島β 細(xì)胞進(jìn)行支持，故在治療時(shí)需要在控制血糖的基礎(chǔ)上，保護(hù)胰島功能，并減輕肥胖對(duì)患者的影響[10～11]。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）可抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖，保護(hù)胰島β 細(xì)胞[12]。利拉魯肽則為GLP-1 類似物，高度保留了GLP-1 的降血糖、改善β 細(xì)胞功能以及控制體質(zhì)量等作用，能夠滿足人體對(duì)胰島素的需求，降低患者血糖、血脂水平等[13]。且其通過(guò)在GLP-1 分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行氨基酸替換，增加了16 碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，一方面保留了GLP-1 的作用，另一方面，也改善了GLP-A 容易經(jīng)二肽基肽酶降解，半衰期長(zhǎng)，可達(dá)12～14 h，實(shí)現(xiàn)作用時(shí)間超過(guò)24 h，能夠?qū)崿F(xiàn)每日1 次給藥[14～15]。該藥物能夠活化蛋白激酶，促進(jìn)患者胰島β 細(xì)胞進(jìn)一步新生以及分化，有利于加快胰島素的合成與分泌，增強(qiáng)其對(duì)葡萄糖的敏感性，也能抑制胰高血糖素的分泌過(guò)程，進(jìn)而可減少血糖血脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗[16～17]。通過(guò)胰島素泵與利拉魯肽的聯(lián)合應(yīng)用，則可通過(guò)不同作用機(jī)制降低血糖，進(jìn)一步提高臨床療效。

本研究中，觀察組在經(jīng)過(guò)14 d 治療后，血糖水平明顯下降，且較對(duì)照組低（P＜0.05），說(shuō)明該方案能夠提高血糖控制效果，有利于改善患者病情。胡彥彥等研究中，觀察組患者通過(guò)聯(lián)合使用利拉魯肽治療，血糖水平明顯改善且較常規(guī)治療改善效果更好，本研究與該研究結(jié)果一致[18]。治療后觀察組FCP、HOMA-β 水平高于對(duì)照組，HOMA-IR 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明本研究能夠改善患者胰島功能。考慮原因?yàn)?，利拉魯肽能夠調(diào)整胰島素與胰高血糖素的平衡，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞的再生、增殖，改善胰島β 細(xì)胞功能，因此可減輕胰島素抵抗，改善胰島功能。劉凌琳等研究中，觀察組聯(lián)用利拉魯肽治療后，HOMA-IR、HOMA-β 水平均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），與本研究類似[19]。而通過(guò)改善機(jī)體血糖水平，也能減輕對(duì)腎功能的損傷，有利于改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)。觀察組肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），也說(shuō)明了聯(lián)用利拉魯肽有利于減輕腎功能損害，減少尿蛋白的分泌，能夠降低患者并發(fā)腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病患者隨著病情進(jìn)展，高血糖狀態(tài)可引發(fā)微炎癥反應(yīng)，再加上患者血脂水平異常等影響，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能破壞，外周ET 水平明顯升高，NO水平會(huì)明顯下降。觀察組治療后ET-1、NO 水平均比對(duì)照組更為理想（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)用利拉魯肽有利于改善患者的血管內(nèi)皮功能?？紤]原因?yàn)椋旊牡氖褂每赏ㄟ^(guò)降低機(jī)體血糖水平，抑制高糖狀態(tài)造成的活性氧簇水平異常，有利于減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，故而可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，更好地保護(hù)血管功能。趙敏等研究中，觀察組聯(lián)用利拉魯肽治療后 ET-1、NO 水平均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），也與本研究結(jié)果一致[20]。

綜上所述，對(duì)糖尿病患者在胰島素泵治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療可進(jìn)一步降低患者血糖水平，促進(jìn)胰島功能與腎功能的改善，減輕腎臟損傷與血管內(nèi)皮功能損傷，值得推廣。