枳術丸化學成分及治療消化系統疾病的研究進展

鄭 威， 臧彬如， 于穎琦， 李 麗， 高 慧， 單國順

(遼寧中醫藥大學藥學院，遼寧 大連 116600)

枳術丸是由金代著名的“易水學派”創始人張元素所創，但該方在張元素本人的著作中并未見明確記載，首見于其弟子李東垣的《內外傷辨惑論》[1]，初名為“易水張先生枳術丸”，由麩炒枳實、白術以1∶2的比例組成，用荷葉裹燒飯為丸，具有治痞、消食、強胃的功效。全方補重于消，寓消于補，充分體現了張元素“養正以胃氣為本”“養正積自除”的治療思想。枳術丸雖藥味精簡，卻功效顯著，也成為臨床上常用的消食劑，并被2020年版《中國藥典》所收載。近年來，關于枳術丸的源流、理論剖析、化學成分、臨床應用以及藥效作用機制的研究多有報道。為了更好的使用和發展枳術丸，本文對枳術丸化學成分、治療消化系統疾病的藥效作用機制及臨床應用進行綜述，以期為枳術丸的臨床合理應用及后續實驗研究提供參考。

1 化學成分

枳術丸在2020年版《中國藥典》中仍用于消化系統疾病的治療，卻將生白術改為麩炒白術，荷葉裹燒飯為丸改為荷葉煎汁泛丸[2]。目前，枳術丸的現代方劑為麩炒枳實與麩炒白術以1∶2的比例混合，經荷葉汁泛丸而成。中藥經炮制及配伍后，其化學成分會發生一系列復雜的化學變化，這也為中藥復方的化學成分研究帶來了一定的困難。雖然目前有關麩炒枳實及麩炒白術的化學成分研究較多，但有關枳術丸化學成分研究的文獻報道相對較少。羅尚鳳等[3]在對枳術丸的化學成分進行研究的過程中發現，白術在加熱過程中會導致蒼術酮氧化成蒼術內酯(白術內酯Ⅱ)和羥基蒼術內酯(白術內酯Ⅲ),而使其含量下降。然而，在與枳實配伍后，枳實中的某種物質可阻止蒼術酮的氧化，并將蒼術內酯和羥基蒼術內酯重新還原為蒼術酮。臧彬如等[4]研究發現，白術經麩炒后白術內酯Ⅲ同樣具有增長趨勢，但與枳實配伍后其含量明顯下降。此外，枳實經麩炒后黃酮苷類成分及辛弗林的含量明顯降低，黃酮苷元類成分含量明顯升高，但與白術配伍后黃酮苷類成分及辛弗林的含量明顯升高，黃酮苷元類成分含量明顯降低，上述研究也解析了中藥炮制與配伍的科學內涵。

通過文獻查閱，整理枳術丸中化合物的相關信息，詳見表1。

表1 枳術丸化學成分

續表1

目前，從枳術丸中鑒定得到萜烯類(1～25)、醇類(26～36)、酸類(37～38)、酯類(39～45)、酮類(46～51)、醛類(52～54)、氧化物(55～60)、其他烴類(61～63)化合物均為枳實、白術揮發油類化合物，結構式見圖1～5。然而藥材的產地、采收期、儲藏方式、提取方式以及檢測方法不同對總揮發油及各揮發性成分含量有較大影響，并且部分揮發性成分在麩炒枳實及麩炒白術中同時存在，如化合物1、3、5～6、8、10、21～24、31[8-11]。除揮發性成分以外，枳術丸中還鑒定得到少量生物堿類(64～65)、香豆素類(66～67)化合物，主要為枳實生物堿、枳實香豆素以及荷葉生物堿類化合物，結構式見圖5；此外，鑒定得到的黃酮類化合物均為枳實中黃酮類化合物，根據其母核的不同又可分為二氫黃酮類(68～74)、多氧基黃酮類(75～78)、其他黃酮類(79～82)化合物，結構式見圖6。由此可見，枳術丸中的化學成分并非麩炒白術與麩炒枳實所含化合物的簡單相加，相關研究仍有待開展。

2 枳術丸治療消化系統疾病的藥效作用機制

2.1 促胃腸動力 胃腸動力障礙是導致消化系統疾病的重要發病機制之一，枳術丸可通過調節腦腸肽水平、胃腸道運動相關細胞及其信號通路、神經遞質水平以及調節胃腸電活動等作用，發揮促胃腸動力的作用。

2.1.1 調節腦腸肽水平 腦腸肽是一種在腦和胃腸道中雙重分布的肽類，在調節胃腸功能中起重要作用。按調控形式可分為2類，一類是興奮性腦腸肽，包括P物質(SP)、胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃促生長素等，可促進胃腸運動，加快胃排空；另一類是抑制性腦腸肽，包括膽囊收縮素(CCK)、生長抑素(SS)、血管活性腸肽(VIP)等，具有延遲胃排空的作用。研究表明，枳術丸可通過升高肝郁脾虛功能性消化不良小鼠體內的SP、MTL、GAS、CCK及其受體水平，改善胃腸動力障礙[12]；還可以通過升高脾虛便秘小鼠體內SP水平，降低VIP、SS水平，發揮促胃腸動力作用[13-14]。

2.1.2 調節胃腸道運動相關細胞及其信號通路 Cajal間質細胞(ICC)是參與神經傳導的胃腸動力起搏細胞，與胃腸動力障礙性疾病等諸多消化系統疾病的發病有關。c-Kit是ICC的特異性標志物，干細胞生長因子(SCF)作為c-Kit的內源性配體，可與其組成SCF/c-Kit信號通路，參與ICC的生長發育，維持ICC細胞形態[15]。枳術丸可通過升高脾虛STC小鼠體內c-Kit、SCF水平，改善ICC的數量及分布，促進胃腸運動[16]；還可以通過調節c-Kit/SCF的下游信號通路——磷脂酶C-γ(PLC-γ)通路，改善胃腸功能障礙[17]。

2.1.3 調節神經遞質水平 血漿乙酰膽堿(Ach)作為一種興奮性神經遞質，具有加快胃腸蠕動，促胃腸動力的作用。研究發現，血漿乙酰膽堿的水解酶(AchE)則是顯示Ach的方法，理論上AchE活性的增強，可促使Ach釋放增加。有研究證實，枳術丸可提高STC小鼠結腸組織中AchE陽性表達，促進腸道運動[18]。

5-HT是一種重要的腦腸型神經遞質，在人體中分布廣泛，可促進腸神經系統膽堿能神經元釋放Ach，從而推進腸道運動，它的受體數目龐大，至少有7個類型以及15個亞型，其中5-HT7R在消化道中主要分布于胃腸黏膜下的平滑肌細胞和神經細胞，具有松弛胃腸平滑肌的作用，過度激活5-HT7R將會導致胃腸運動功能紊亂[19-21]；而激活5-HT4R可促進Ach、SP等神經遞質釋放，從而促進胃腸運動[22]。研究表明，枳術丸可降低脾虛STC小鼠體內5-HT7R的表達[18]，升高脾虛便秘小鼠體內的5-HT4R的表達[14]，從而發揮促胃腸動力作用。

2.1.4 調節胃腸電活動 胃腸平滑肌電活動是胃腸動力的基礎，能夠反映胃腸運動功能，主要表現為慢波電位(又稱基本電節律)和動作電位這2種電活動，胃腸電波的異常改變與胃腸功能障礙性疾病的發病密切相關[23]。研究發現，枳術丸揮發油可通過糾正STC大鼠異常的結腸慢波，促進STC大鼠結腸運動[24]。

2.2 降低內臟高敏感性 內臟高敏感也是消化系統疾病的重要病理生理機制之一。降鈣素基因相關肽(CGRP)是一種廣泛分布于人體各個系統的內源性多肽。已有研究證實，功能性消化不良(FD)患者的胃高敏感性與CGRP水平呈正相關[25]。枳術丸可升高FD大鼠外周血中Ghrelin、5-HT水平，降低CGRP水平，加快胃排空，降低內臟高敏感性，從而改善功能性消化不良癥狀[26]。

2.3 調節水通道蛋白 水通道蛋白(AQP)是位于細胞膜上的蛋白質，而分布于腸黏膜的AQP可介導腸腔中水液的跨膜轉運。研究證實，AQPs的異常表達會影響腸道對水分的吸收以及腸液的分泌，在便秘的發生發展過程中起重要作用[27]。枳術丸可以通過降低脾虛STC小鼠體內AQP4和AQP8的表達，減少結腸對水分的重吸收，減輕便秘的癥狀[18]。

2.4 修復胃黏膜損傷 胃黏膜受損與氧自由基產生密切相關，大量的氧自由基可引起胃黏膜的脂質過氧化，導致供血障礙，最終形成潰瘍。超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平均是反映生物體內氧自由基以及脂質過氧化代謝的重要指標[28]。研究發現，枳術丸可通過降低胃蛋白酶活性，促進胃黏膜保護因子NO的合成與釋放，降低SOD、MDA水平，提高胃黏膜抵抗氧自由基的能力等，修復胃黏膜損傷，發揮其抗胃潰瘍作用[29]。

現有文獻所報道的枳術丸治療消化系統疾病作用機制的研究，多采用功能性消化不良、STC、脾虛便秘、胃潰瘍等動物模型，通過考察促胃腸動力作用、降低內臟高敏感性、調節水通道蛋白以及修復胃黏膜損傷作用來解析枳術丸的治療作用。但是，以上研究在相關指標的設定上大多僅有1～2個，無法全面地闡釋枳術丸的作用機制。此外，近年來越來越多的研究發現，腸道菌群的失調與胃腸功能紊亂、胃腸黏膜損傷、功能性消化不良等多種胃腸疾病的發生、發展密切相關[30]。枳術丸方中的白術含有大量白術多糖，可促進小鼠腸道中雙歧桿菌和乳桿菌兩種有益菌的增殖，減少腸桿菌數量，具有很好的調節腸道微生態的作用[31-33]。因此，有必要從改善腸道菌群多樣性的角度來對枳術丸治療消化系統疾病的作用機制進行研究。

3 枳術丸治療消化系統疾病的臨床應用

枳術丸是治療脾胃內傷疾病的經典方劑，方中白術具有健脾益氣，利水燥濕之功，為靜藥；枳實具有破氣消積，化痰除痞之功，為動藥；荷葉可升發中焦清陽之氣，又具有調節脾胃升降的作用。全方雖藥味精簡，卻配伍巧妙，一動一守，一升一降，補而不滯，消不傷正，具有治痞、消食、強胃之功，臨床常用枳術丸及其加減方或枳術丸與化學藥聯合使用，用于治療功能性消化不良、便秘、消化性潰瘍、胃下垂、胃食管反流病等消化系統疾病。

3.1 功能性消化不良 功能性消化不良是一種表現為腹脹、早飽、噯氣、上腹痛等上腹不適癥狀的功能性胃腸疾病，功能性消化不良可持續或反復發作，且病程較長，嚴重影響患者的健康，在全球和國內的發病率高達19%～41%和18%～45%[34]。由于功能性消化不良的病因復雜、發病機制尚不明確，始終缺乏確切有效的治療方法。中藥及復方可通過促胃腸動力、降低內臟高敏感性以及調節腸道菌群等多靶點途徑，發揮治療功能性消化不良的作用[35]。近年來，諸多學者開展枳術丸治療功能性消化不良的臨床療效觀察研究。丁蔚等[36]對已確診為痞滿證的90、45例患者分別采用枳術沖劑(枳術丸的改革劑型)和枳術丸治療，臨床觀察發現，枳術沖劑治療組總有效率為97.8%，枳術丸治療組總有效率為77.8%。張越穎[37]通過臨床觀察研究證實，枳術丸能明顯改善功能性消化不良患者脘腹痞滿、胃脘疼痛及噯氣等癥狀。劉富林等[38-39]發現，不同劑型的枳術丸均可顯著改善脾虛氣滯型功能性消化不良患者癥候群。由此可知，枳術丸治療功能性消化不良具有很好的應用前景。

3.2 便秘 便秘是一種常見的消化系統疾病，其病因復雜，可持續或反復發作，嚴重影響患者的生活質量。據調查，我國正常人群便秘的患病率為8.2%，老年人及兒童便秘的患病率較高，大約為18%[40-41]。中醫藥可通過促胃腸動力、調節水通道蛋白、調控腸神經系統等多靶點作用，調節患者的生理及心理癥狀，達到治療便秘療效[42]。枳術丸及其加減方或枳術丸與化學藥聯合，可用于治療功能性便秘、脾虛便秘等多種類型便秘[43-45]。王浩[46]篩選同時符合中醫辨證屬脾虛氣弱的86例老年傳輸便秘患者，試驗組患者給予枳實、白術不同配伍比例的枳術丸水煎劑干預，對照組患者給予琥珀酸普蘆卡必利，通過觀察中醫證候療效指數、糞便性狀評分、便秘患者生活質量評分、便秘癥狀評分等指標進行評價，結果表明，枳術丸可治療老年傳輸便秘，改善便秘癥狀及患者的生活水平，其療效與白術的用量呈劑量依賴性。曹菲等[47]收集53例老年功能性便秘患者，分別給予枳實、白術不同配伍比例的枳術丸水煎劑干預，通過首次排便時間、生活質量評分及便秘癥狀環節程度等指標進行評價，結果表明，96%患者于48 h內完成首次排便，經1個療程治療后患者的生理癥狀、心理癥狀、擔憂度和滿意度均有所改善，且隨白術劑量的增加，排便功能改善更加明顯。由此可知，枳術丸對老年便秘患者的生理以及心理癥狀均有明顯的改善作用，治療便秘效果確切，且與方中白術的用量呈劑量依賴性。

3.3 消化性潰瘍 消化性潰瘍是消化系統的多發病、常見病，臨床上以胃潰瘍和十二指腸潰瘍最為多見，其病變部位多是與胃酸分泌相關的消化道黏膜[48-49]。中醫藥可通過抗炎、抗幽門螺桿菌、修復胃腸道黏膜等作用發揮治療消化性潰瘍作用，在臨床上可使用枳術丸及其加減方或枳術丸與化學藥聯用治療消化性潰瘍[50]。黎漢光等[51]收集60例經內鏡檢查確診為十二指腸潰瘍幽門螺桿菌陽性患者，對照組化妝采用奧美拉唑、阿莫西林、甲硝唑聯合治療，中藥組患者給予枳術丸加味湯治療，比較兩組的臨床癥狀改善情況，中藥組患者幽門螺桿菌轉陰率為91.6%略優于對照組(90%)，提示枳術丸加味治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍有效，且不良反應較少。

3.4 胃下垂 胃下垂是指站立時胃的下緣達盆腔，胃小彎角切跡低于髂嵴連線的病癥，也是臨床的常見病、多發病，我國人群患病率為9.8%，且女性患病率高于男性[52]。西醫治療多采用促胃動力藥或胃大部切除術等，創傷性及不良反應較大。劉敏等[53]篩選符合標準的60例胃下垂患者，治療組患者給予枳術丸加減方干預，對照組患者給予補中益氣湯，治療組總有效率為93%明顯高于對照組(77%)，提示枳術丸加減方治療胃下垂效果確切，且優于補中益氣湯。

3.5 胃食管反流病 胃食管反流病是一種上消化道動力障礙性疾病[54]。西醫治療主要以質子泵抑制劑等藥物治療以及外科手術為主，治療手段有限。中醫藥治療胃食管反流病具有一定優勢，既可緩解胃食管反流病的燒心、反酸等癥狀，同時還能改善患者精神心理狀態。陳建永等[55]收集63例胃食管反流病患者，治療組患者給予枳術丸加減方水煎劑干預，對照組患者給予雷尼替丁和西沙比利聯合治療，通過比較癥狀評分、內鏡檢查、24 h食管pH監測、胃動素水平、食管壓力測定、不良反應等指標，結果顯示，兩組患者治療后癥狀評分、24 h食管pH監測、胃動素水平、食管壓力測定均有所改善，且治療組比對照組的改善作用更為明顯，表明枳術丸加減方治療胃食管反流病效果確切。

4 小結與展望

中藥復方化學成分的研究對闡明藥效物質基礎以及探究藥效作用機制至關重要。近年來，關于枳術丸中各單味藥化學成分的研究多有報道，但有關復方的化學成分研究較少報道。在已報道的八十余種化學成分中主要為枳實及白術的揮發油、枳實生物堿、枳實香豆素、枳實黃酮、荷葉生物堿類化合物，尚未有關于新化學成分的報道。源自荷葉的化學成分僅有1個，而李東垣在《蘭室秘藏·脾胃虛損論》[56]言：“荷葉之體……，食藥感此氣之化，胃氣何由不上升乎。其主意用此一味為引用，可謂遠識深慮，合于道者也。”方中荷葉雖并不是主藥，但其作用仍不容忽視。因此，對枳術丸的化學成分研究應綜合考慮方中3味藥的作用，以全面表征枳術丸中的化學成分。此外，在對枳術丸的化學成分進行研究的過程中不能僅采用簡單的定性與定量研究，還要通過對中藥經炮制與配伍后各組分的質變與量變關系，探究相關化學成分的轉化機制，以深入解析其中的炮制與配伍機制。

枳術丸治療消化系統疾病療效顯著，尤其是在治療便秘方面，枳術丸可有效的改善便秘癥狀，提高患者生活質量，其可能是通過促胃腸動力作用、降低內臟高敏感性以及調節水通道蛋白等機制發揮作用。然而，關于枳術丸對其他消化系統疾病治療作用的機制探究相對缺乏，且現有枳術丸的臨床應用研究主要為臨床療效觀察研究，多以枳術丸加減方或與其他藥物聯合使用，樣本量也相對較少。因此，未來還需采用大樣本、多中心隨機對照試驗的方法，進一步驗證其臨床療效。

最后，關于枳術丸中炮制品的使用問題。事實上，有關枳術丸中枳實使用麩炒品入方多無爭議，但是方中白術的使用情況較為復雜。張元素原方枳術丸中藥用“麩炒枳實、生白術”，而2020年版《中國藥典》又將生白術改為麩炒白術。那么，生、熟白術制枳術丸間有何差異？哪種更合理？相關問題值得進一步的研究。因此，今后應采用生、熟白術制枳術丸為研究對象，并結合相應的中醫病癥動物模型，對兩者在化學成分、藥效作用及體內吸收代謝情況等進行對比研究，以闡明枳實、白術的炮制及配伍機制，從而為臨床上的合理應用枳術丸提供理論依據。