中醫治療非哺乳期乳腺炎術后創面的療效評價及其Meta 分析

代秋穎 周悅 吳晶晶 孟畑 葉媚娜 陳紅風

非哺乳期乳腺炎是發生在非哺乳期、非妊娠期的非特異性乳房慢性炎癥性疾病，中醫病名“粉刺性乳癰”[1-2]，臨床表現為乳房炎性結塊，多伴紅、腫、熱、痛等局部癥狀，全身癥狀較輕[3]。其中醫病機為素有乳絡不暢，復因情志不舒、肝郁氣滯，氣郁血滯而成局部結塊，郁久化熱，熱盛肉腐而成膿，反復破潰、難斂者可形成瘺管或竇道[4]。西醫藥物治療包括抗生素、催乳素抑制劑、類固醇激素、免疫抑制劑等，手術包括局部切除及乳房切除術等[5-6]。非哺乳期乳腺炎病程遷延，部分患者治療后形成反復發作的難愈性創面，破壞乳房外形，影響患者生活質量。減少延遲愈合可能性是創面修復的宗旨之一[7]，在相關研究中，采用類固醇激素保守治療的非哺乳期乳腺炎患者平均恢復時間為（5.21±2.01）個月，同時手術治療的恢復時間為（1.53±0.67）個月[8]。Zhang 等[6]的Meta 分析顯示，單純手術治療和單純類固醇激素口服治療的復發率均為21%。非哺乳期乳腺炎的中醫療法包括中藥口服、中藥外敷、化腐清創、針刺、拔罐、放血等[9-11]。此外，中醫外治中的引流排膿、拖線、墊棉等措施在該病的不同時期亦有較好的治療效果[12]。研究顯示，中醫藥療法聯合手術治療能提高該病的療效、降低復發率[13-14]。中醫藥治療對于創面的修復作用可能與調節局部微環境有關[15]。也有系統評價顯示加入中醫藥治療后在癥狀積分、痊愈率、有效率方面無顯著優化[16]。本研究采用系統評價與Meta分析的方式，綜合評價中醫療法對非哺乳期乳腺炎術后創面修復的臨床療效以及相關作用機制，為非哺乳期乳腺炎的綜合治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：研究中醫療法聯合手術治療非哺乳期乳腺炎臨床療效的臨床隨機對照試驗。②研究對象：非哺乳期乳腺炎患者。③干預措施：觀察組干預措施包括中藥口服或（和）中醫外治聯合手術治療，對照組為單純手術治療。在此基礎上，兩組同時給予其他相同干預方式的研究亦可納入。④結局指標：必須包含有效率或（和）復發率，包含或不包含相關機制研究。

1.2 排除標準

①重復發表；②無法獲取全文；③非中文、英文。

1.3 文獻的檢索策略

應用中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、維普中文期刊數據庫（VIP）、PubMed、Embase、Cochrane Library 數據庫，檢索時間為建庫至2022 年3 月。中文檢索詞包括 “非哺乳期乳腺炎”、“肉芽腫性乳腺炎”、“漿細胞性乳腺炎”、“治療”等。英文檢索詞包括 “non-puerperal mastitis”、“granulomatous mastitis”、“plasma cell mastitis”、“periductal mastitis”等。

1.4 文獻的篩選與錄入

通過獨立完成文獻閱讀，按照既定的文獻納入、排除標準進行文獻篩選和資料提取，提取的資料包括文獻的基本信息（題目、作者、發表年份）、研究對象的一般信息、主要干預措施和結局指標。由兩人采取背對背方式錄入文獻，存在爭議時第三方加入討論。

1.5 偏倚風險評價

應用Cochrane 系統評價手冊（5.1.0 版）評估所納入文獻的偏倚風險，評估內容包括：①隨機序列產生；②分配隱藏；③對研究者和受試者實施盲法；④對結局評估者實施盲法；⑤結局數據完整性；⑥選擇性報告結果；⑦其他偏倚。評價標準分為“High”、“Low”、“Unclear”三個級別，通過偏倚風險圖表示。

1.6 統計學方法

應用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。計數資料的效應指標為相對危險度（Risk ratio，RR）；計量資料的效應指標為均數差（Mean difference，MD）。當I2＜25%時，提示存在輕度異質性；當25%≤I2＜50%，提示存在中度異質性；I2≥50%時，提示存在高度異質性[17]；其中輕度異質性采用固定效應模型分析，中、重度異質性存在采用隨機效應模型進行分析或放棄Meta 分析。本研究效應量以95%CI 表示，P<0.05提示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索策略共檢索得到中文文獻4 462 篇，排除重復文獻531 篇；進一步閱讀文題、摘要，排除研究主題不符合者291 篇、研究類型/干預方案不符合者3 535 篇；剩余105 篇文獻進行全文閱讀，進一步排除主題不符合者1 篇、干預方案不符合者54 篇、干預措施描述不清者5 篇、結局指標不符合者28 例；最終納入文獻17 篇[13-14，18-32]。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征及臨床干預情況見表1、表2。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Essential features of included studies

表2 納入文獻臨床干預情況Table 2 Clinical interventions of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of selection of studies for inclusion

2.2 納入文獻偏倚風險

17 篇文獻均采用隨機化方式分組，其中7篇[21，23-25，28-29，31]描述了采用隨機數字表法，其余文獻未提及隨機方法；所有文獻均未提及分配隱藏及盲法的應用。所納入文獻的偏倚風險見圖2、圖3。

圖2 文獻偏倚風險圖Fig.2 Risk of bias graph

圖3 文獻偏倚匯總圖Fig.3 Risk of bias summary

2.3 分析結果

2.3.1 有效率

15 篇[13-14，18-21，23-27，29-32]文獻報道了有效率指標，共1 089 例患者，其中觀察組與對照組分別544 例、545 例。觀察組544 例患者中512 例有效，對照組545 例患者中400 例有效，各研究間存在中度統計學異質性（I2=35%，P=0.09），采用隨機效應模型分析，結果顯示觀察組有效率94.12%（512/544），顯著高于對照組73.39%（400/545），RR=1.25，95%CI（1.17，1.33），Z=6.68，P＜0.01。對15 篇文獻分析結果進行漏斗圖繪制，可見漏斗圖出現缺角，提示存在發表偏倚（圖4、5）。

圖4 觀察組與對照組有效率比較Fig.4 Comparison of effective rate between observation group and control group

圖5 漏斗圖Fig.5 Funnel plot of effective rate

2.3.2 復發率

2.3.2.1 半年復發率

5 篇[14，18，22，27，32]文獻報道了治療后半年復發率，共343 例，其中觀察組175 例、對照組168 例。觀察組175 例中復發者21 例，對照組168 例中復發者71 例。各研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.96），采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組半年復發率12.00%（21/175），顯著低于對照組42.26%（71/168），RR=0.29，95%CI（0.19，0.44），Z=5.75，P＜0.01（圖6）。

圖6 觀察組與對照組半年復發率比較Fig.6 Comparison of half year recurrence rate between observation group and control group

2.3.2.2 1 年復發率

5 篇[19，24，27-29]文獻報道了治療后一年復發率，共452 例。其中觀察組230 例中復發者13 例，對照組222 例中復發者50 例。各研究間無明顯統計學異質性（I2=0%，P=0.71）。采用固定效應模型分析，結果顯示觀察組一年復發率5.65%（13/230），顯著低于對照組22.52%（50/222），RR=0.27，95%CI（0.15，0.47），Z=4.67，P＜0.01（圖7）。

圖7 觀察組與對照組一年復發率比較Fig.7 Comparison of one-year recurrence rate between observation group and control group

2.3.3 相關機制研究

2.3.3.1 外周血CRP 水平

3 篇[20，25，29]文獻報道了治療前后外周CRP 水平。結果顯示，治療前觀察組與對照組CRP 水平差異無統計學意義，MD=-0.10，95%CI（-0.57，0.37），P=0.67）；治療后觀察組與對照組相比，CRP 水平顯著較低，MD=-3.14，95%CI（-3.38，-2.9），P＜0.01（圖8、9）。

圖8 觀察組與對照組治療前外周血CRP 水平比較Fig.8 Comparison of CRP levels in peripheral blood between the observation group and the control group before treatment

圖9 觀察組與對照組治療后外周血CRP 水平比較Fig.9 Comparison of CRP levels in peripheral blood between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.2 外周血IL-6 水平

5 篇[25，29-32]文獻報道了治療前后外周血IL-6 水平。結果顯示，治療前觀察組與對照組IL-6 水平差異無統計學意義，MD=-0.27，95%CI（-1.05，0.51），P=0.5）；治療后觀察組與對照組相比IL-6 水平顯著較低，MD=-12.50，95%CI（-13.19，-11.82），P＜0.01（圖10、11）。

圖10 觀察組與對照組治療前外周血IL-6 水平比較Fig.10 Comparison of peripheral blood IL-6 levels between the observation group and the control group before treatment

圖11 觀察組與對照組治療后外周血IL-6 水平比較Fig.11 Comparison of peripheral blood IL-6 levels between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.3 外周血TNF-α 水平

3 篇[29-30，32]文獻報道了治療前后外周血TNF-α水平。結果顯示，治療前觀察組與對照組TNF-α 水平差異無統計學意義，MD=-0.67，95%CI（-1.97，0.62），P=0.31；治療后觀察組與對照組相比TNF-α水平顯著較低，MD=-8.47，95%CI（-9.49，-7.45），P＜0.01（圖12-13）。

圖12 觀察組與對照組治療前外周血TNF-α 水平比較Fig.12 Comparison of peripheral blood TNF-α levels between the observation group and the control group before treatment

圖13 觀察組與對照組治療后外周血TNF-α 水平比較Fig.13 Comparison of peripheral blood TNF-α levels between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.4 外周血IgA 水平

4 篇[27，30-32]文獻報道了治療前后外周血IgA 水平。結果顯示，治療前觀察組與對照組IgA 水平差異無統計學意義，MD=-0.01，95%CI（-0.08，0.05），P=0.69；治療后觀察組與對照組相比IgA 水平顯著較低，MD=-0.44，95%CI（-0.50，-0.37），P＜0.01（圖14、15）。

圖14 觀察組與對照組治療前外周血IgA 水平比較Fig.14 Comparison of peripheral blood IgA levels between the observation group and the control group before treatment

圖15 觀察組與對照組治療后外周血IgA 水平比較Fig.15 Comparison of peripheral blood IgA levels between the observation group and the control group after treatment

2.3.3.5 外周血IgG 水平

4 篇[27，30-32]文獻報道了治療前后外周血IgG 水平。結果顯示，治療前觀察組與對照組IgG 水平差異無統計學意義，MD=-0.10，95%CI（-0.43，0.24），P=0.57；治療后觀察組與對照組相比IgG 水平顯著較低，MD=-1.30，95%CI（-1.59，-1.01），P＜0.01（圖16、17）。

圖16 觀察組與對照組治療前外周血IgG 水平比較Fig.16 Comparison of peripheral blood IgG levels between the observation group and the control group before treatment

圖17 觀察組與對照組治療后外周血IgG 水平比較Fig.17 Comparison of peripheral blood IgG levels between the observation group and the control group after treatment

3 討論

創面愈合的過程包括止血、炎癥、修復和重塑[33-34]。創面組織修復的局部環境表現為血管結構退化、肌成纖維細胞形成、永久性膠原基質形成以及局部炎癥的緩解[35]。局部炎癥是生理性創面恢復過程的一個環節[36]，炎癥與抗炎信號之間的協調、平衡影響創口愈合的進程[37]。炎性浸潤狀態時間較長被認為不利于創口的愈合，創面難愈也與細菌定植、生物膜形成、上皮過度增殖等因素有關[37]。NPM 的病理特征包括擴張導管或小葉周圍漿細胞、淋巴細胞、中性粒細浸潤，亦可見非干酪性肉芽腫[1]；其病程中存在TH17 與Treg 細胞失衡以及免疫類型的轉化[38-39]。治療前TNF-a、IL-8、IL-6 等炎癥因子以及IgA、IgG及補體C3 水平在非哺乳期乳腺炎外周血中表達水平高于治療后[31]。IL-1、IL-6、TNF-α 等由創腔組織所聚集的中性粒細胞、M1 型巨噬細胞分泌，可促進局部炎癥的發生[37，40]。TNF-α 和IL-6 在早期的創腔組織中水平較高，后逐漸下降[33]。IL-6 既有抗炎活性，也有促炎活性[41]。動物實驗顯示，TFN-α 對創面影響的效果與細胞類型和炎癥因子的濃度相關[33]。NPM 的療效相關機制研究十分有限，故通過薈萃分析較全面地匯總中醫療法對于術后創腔修復的相關機制具有一定臨床意義。本研究經Meta 分析顯示，聯合中醫療法能更顯著地降低NPM 患者外周血CRP、IL-6、TNF-α、IgA 與IgG 水平，故其臨床療效的相關機制可能與抑制炎癥和調節免疫有關。

NPM 的病因具有多樣性，由其衍生的治療方法也種類繁多。西醫療法包括廣譜抗生素、類固醇激素、抗結核桿菌、膿腫切開引流術、乳房區段切除術、瘺管切除術、乳頭成形術等[42-45]。一項包含1 483 例樣本的薈萃分析顯示，手術聯合類固醇激素治療的完全緩解率優于單獨應用手術或者類固醇激素治療，在該分析納入的30 項研究中，上述3 種手段也是最常見的西醫療法[6]。然則，專家共識中也提示，對于西醫藥物等治療要注意可能出現的不良反應，如皮質類固醇激素引起的皮質功能亢進、抗結核藥物存在引起肝功能異常機率等[1]。一項針對128 例非哺乳期乳腺炎的回顧性研究顯示，半年內，激素治療復發率54.35%，手術治療復發率48.84%，激素聯合手術治療復發率15.38%[46]。通常認為，NPM 病程中可見溢液期、腫塊期、膿腫期、瘺管期[4]，每個時期有相應的治療原則，不可一概而論。對于膿腫、瘺管形成，或反復發作、經久難愈的病變，通暢引流、徹底清創是其治療的關鍵[47]。中醫治療在這一方面具有獨特優勢，如腫塊初起予清熱散結治療，成膿后引流排膿，瘺管形成者可采用掛線或墊棉治療等[48]，中醫療法在該疾病中的靈活應用有利于病灶清除、癥狀緩解以及瘡腔的恢復[49]。在本研究結果中，中醫療法聯合手術治療非哺乳期乳腺炎的有效率為94.12%，半年復發率為12.00%，顯著優于單純手術治療或聯合其他西醫治療的對照組，更有利于創面的修復。

相較而言，系統評價在證據等級評價中處于較高的位置，因此本研究也存在一定局限性，對于NPM 這一類慢性、反復性疾病，在臨床中，實施高質量的隨機對照試驗存在一定難度，影響證據質量等級的評價。且所納入文獻，由于病例來源、一般情況、疾病特征等差異，存在一定臨床異質性，并且在Meta 分析中也顯示出輕-中度的統計學異質性，故對本研究結果需慎重對待，有待進一步驗證。