基于文獻計量學闡述中成藥治療原發性肝癌的研究進展

張容容， 邵明義， 符 宇， 趙瑞霞， 王靖雯， 李 蔓， 趙云霞， 邵范雷

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南省中醫藥循證醫學中心，河南 鄭州 450000)

目前，原發性肝癌是我國位列第4的惡性腫瘤及第2的腫瘤致死病因[1]。該病起病隱匿，進展迅速，臨床上主要采取手術切除、局部消融、放化療、分子靶向藥物和中醫藥治療等。中醫藥的臨床效果主要體現在提高存活率、延長生存時間、增強機體免疫力、對放化療的增敏減毒等方面[2-3]。中成藥與中藥煎劑相比，制作工藝嚴謹，使用方便，同時經特殊加工濃縮而成，減輕了刺激性氣味，提高了患者的依從性。原發性肝癌診療規范(2019年版)[4]指出若干種現代中藥制劑在肝癌的治療上具有一定療效且患者耐受性較好，主要在緩解臨床癥狀、改善生存質量、提高帶瘤生存率等方面發揮作用[5-6]。但由于臨床研究的局限性，中成藥的應用尚不規范，為了更好地指導中成藥治療原發性肝癌，本文系統地梳理了相關的臨床及基礎研究文獻，就其應用述評如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 ①檢索發表在中國期刊全文數據庫(CNKI)上關于中成藥治療原發性肝癌相關的文獻，檢索時間為建庫至2020年8月，以“中成藥”“口服液”“注射液”“膠囊”“顆粒”“丸”“散”“片”與“肝癌”“肝腫瘤”“肝占位”為檢索詞組合；②篩選出研究頻率較高的中成藥，以其名稱與“肝癌”“肝腫瘤”“肝占位”再次作為檢索詞組合，篩選出臨床及基礎研究文獻，排除不相關文獻及綜述類文章，閱讀全文進行分類描述。

1.2 納入標準

1.2.1 臨床研究 對照組為單用西醫或聯合其他療法；觀察組為在對照組基礎上聯合中成藥或單用中成藥，研究類型為隨機對照試驗。

1.2.2 基礎研究 對照組為采用空白對照或其他制劑，或不設置對照的純機理研究；實驗組為以中成藥為干預措施，作用于動物或細胞。系統評價或Meta分析。

1.3 排除標準 ①2種及2種以上中成藥在聯合應用過程中的療效無法確定；②對臨床無確切指導價值；③重復發表文獻；④無法找到全文；⑤包含轉移性肝癌病例。

1.4 數據處理 將文獻導出為相應格式，經文獻管理軟件分析目前中成藥治療肝癌的現狀(包括發文量、作者、機構、雜志、關鍵詞等)，并統計數量，包括納入研究、系統評價、文中分期、干預措施、結局指標等。

2 結果

2.1 數據庫檢索 初篩得到中成藥與肝癌相關文獻10 873篇，提取文章中涉及的中成藥，再復篩出研究較多及臨床常用的24種中成藥，得到與肝癌相關的文獻1 685篇，最終符合納入標準者有826篇，見圖1。由此可知，相關文獻以中成藥聯合西醫治療為主，單用中成藥的文獻數量較少，其中西醫又以介入治療較多，其次為化療、常規治療、放療、局部消融、手術等；2004年以來，相關文獻數量整體呈上升趨勢，2018年達到高峰，2019年有小幅度下降。

圖1 文獻發文量趨勢

2.2 文獻特征 表1顯示，相關領域作者及機構發文量及合作網絡圖譜密度較低，表明合作聯系關系較弱；評價指標側重于生活質量、免疫功能、臨床療效、肝功能及安全性指標，表明未來研究仍以其為關注重點。

表1 文獻分布特征

3 臨床研究

目前，原發性肝癌的辨證分型尚無統一標準，原發性肝癌診療規范(2019年版)[4]將其分為肝郁脾虛、肝膽濕熱、肝熱血瘀、脾虛濕困、肝腎陰虛5個證型。在臨床實踐中，肝癌病情復雜，癥狀多變，證型難以統一，但無非是虛證、實證及虛實夾雜證。由于如今用于治療肝癌的中成藥較多，臨床上尚無系統的辨證分類體系，無法以方證對應思想合理應用，故本文按照肝癌不同分期特點及中成藥功效將其分為3類，即益氣扶正類、攻邪類、攻補兼施類，臨床可根據肝癌病情特點選用。

3.1 益氣扶正類中成藥 該類中成藥由補氣類、養血類、養陰類中藥配伍而成，具有益氣養血、益氣養陰、補虛健脾等功效，見表2。

3.2 攻邪類中成藥 該類中成藥根據其主要功效不同，又分為解毒消癥類、清熱祛濕類、活血消癥類、清熱解毒類，主要針對肝癌進程中致病因素的治療，如氣滯、瘀血、癥積、邪毒等，見表3～6。

3.3 攻補兼施類中成藥 該類中成藥由益氣養陰、健脾益腎、消癥散結、解毒化瘀類中藥配伍而成，具有扶正固本、標本兼治的功效，見表7。

3.4 小結 中成藥在原發性肝癌臨床治療中的應用廣泛，對象大多為中晚期肝癌患者。在腫瘤治療方面，中成藥能縮小腫瘤面積，延緩腫瘤進展[7-8]；在生活質量方面，中成藥能緩解臨床癥狀、提高生存質量[9-10]；在生存時間方面，中成藥能提高生存率、延長生存期[8,11]等；在免疫系統方面，中成藥能提高機體免疫功能[12-13]；在相關生化指標方面，中成藥能降低CEA、AFP、ALT、AST水平，提升白細胞水平[7,14]；在安全性方面，中成藥能降低發熱、肝區疼痛、嘔吐、食欲減退等不良反應的發生率[11-12]。

然而，臨床研究納入的原發性肝癌患者均為中晚期，未充分考慮辨證論治；研究觀察指標不統一，主次不分，大多為近期臨床療效及輔助指標，缺乏遠期療效指標及預后評估；由于臨床研究的局限性，部分結局指標的結果前后矛盾；在研究設計方面，納入研究雖為隨機對照，但大部分未說明具體隨機化方法，而且多數未實施盲法；文獻未對臨床獲益的可能性因素進行分層分析，樣本量較小，高質量、多中心、大樣本、雙盲的隨機對照研究較少。因此，對有明確療效的中成藥，可進行兩兩比較或借助網狀Meta分析來進一步明確其主要優勢方向，或借助真實世界研究探究其真實臨床效果，從而提高肝癌的臨床精準辨治。

4 基礎研究

表8顯示，中成藥治療原發性肝癌的作用機制主要為抑制肝癌細胞增殖、侵襲與轉移，抑制肝癌細胞生長，誘導肝癌細胞凋亡，提高機體細胞免疫功能，保護肝功能，提高生存質量，逆轉耐藥性等。中成藥為復方制劑，各味藥材之間存在相互作用關系，而且成分復雜。雖然多種途徑都證明部分中成藥在用于肝癌的治療時具有很好的抗腫瘤效果，但目前相關基礎研究較少，大部分品種的確切作用機制和靶點還不明確，需要借助網絡藥理學或系統生物學技術作深入研究，進一步明確其作用機制及靶點，從而為相關精準治療提供理論支撐。

表2 益氣扶正類中成藥

表3 解毒消癥類中成藥

表4 清熱祛濕類中成藥

表5 活血消癥類中成藥

表6 清熱解毒類中成藥

表7 攻補兼施類中成藥

表8 中成藥治療原發性肝癌的作用機制

5 討論與展望

總結發現，中成藥臨床治療原發性肝癌多建立在與西醫治療方法的聯合應用。臨床上肝癌病情錯綜復雜，肝癌分期和中醫證型存在相關性。如方肇勤等[27]發現Ⅰ期肝癌證型出現率依次是氣滯、氣虛、血瘀和陰虛，Ⅱ期肝癌證型出現率依次是氣虛、氣滯、血瘀和陰虛，Ⅲ期肝癌證型出現率依次是氣虛、血瘀、陰虛、氣滯及水停等。臨床可根據辨證結果并結合具體病情規范應用中成藥。

近年來，中成藥治療原發性肝癌的研究數量整體呈上升趨勢，研究質量也有提高，但依然存在一些問題，主要體現在如下方面。①臨床研究雖為隨機對照，但研究設計的不規范降低了檢驗效能，如樣本量估算、隨機化方法選擇、盲法及分配隱藏實施、選擇性偏倚等。如掌握有效控制偏倚及混雜因素的分析方法，真實世界研究也不失為一種研究設計方案的選擇，需研究者權衡利弊，選擇合適的設計方案。②中成藥為中藥復方，基礎研究表明其作用機制特點是多成分、多靶點和多層次，目前尚難以系統闡釋中藥復方的確切效應機制,具體的作用靶點需借助現代新興技術深入研究。③目前臨床上的研究多圍繞著中成藥的療效展開，中成藥安全性評價同等重要，一是中成藥本身應用的安全性，二是和西醫常規治療藥物聯合應用的安全性。因此,應同時加強對中成藥的療效及安全性研究,總結出較為可靠的循證醫學證據，為藥物的遴選和淘汰提供指導。④部分已上市中藥注射液的藥品說明描述相對簡單，不良反應尚不明確，阻礙了中成藥的發展。因此，迫切需要進行大樣本的中成藥上市后再評價來完善藥品說明書，讓綜合性醫院的臨床醫生也可以按照藥品說明書規范用藥，提高臨床治療效果。⑤中成藥為復方制劑，適應癥應以證候和病癥結合為主，目前針對中成藥適應癥的研究數據相對缺乏。因此，應通過嚴格設計的基于大樣本、多中心的前瞻性試驗研究尋求高質量的循證證據，規范中成藥適應癥，同時為中藥新藥研發提供支撐。⑥中成藥是在中醫理論指導下應用的，醫生作為實施干預的主體，其自身辨證論治的思維及醫藥知識的儲備至關重要。因此，應加強對中醫藥人才的培養以及臨床藥師和臨床醫師的分工協作，提高中成藥的規范化應用。⑦原發性肝癌的診療指南已相對完善，中醫藥方面相對缺乏，需要制定更加完善的中醫藥以及中成藥治療原發性肝癌的臨床應用指南，以期為臨床治療和后續臨床研究提供支撐。