金龍 王利華 張曉磊 蔣懷龍 李曉南 劉玉琴

耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)因其療程長且治療成功率低而備受國內外研究者廣泛關注[1-3]。近年來，為了縮短療程、提高治療成功率，全球開展了多項全口服短程化學治療方案的研究[4]。基于已取得的研究結果，世界衛生組織于2019年12月發布了關于耐藥結核病治療重大變化的快速通告，推薦既往未接受過二線抗結核藥物治療，且無氟喹諾酮類藥物耐藥、無多發結核病變或重度肺外結核的MDR-TB或利福平耐藥結核病(rifampicin drug-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，可首選含貝達喹啉(Bdq)的全口服短程化學治療方案[5]。筆者對應用改良的全口服短程化療方案治療的耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)患者的臨床療效和安全性進行分析，為我國推廣應用全口服短程化療方案提供臨床經驗和依據。

對象和方法

一、研究對象

采用前瞻性研究方法，按照入組標準選取2020年4月至2021年4月在黑龍江省傳染病防治院結核病實驗室確診為MDR-PTB的22例患者。所有患者均為既往未接受過二線抗結核藥物治療、無氟喹諾酮類藥物耐藥、無廣泛結核病變或重度肺外結核、經濟條件允許，且在治療前均充分溝通并簽署知情同意書；均排除妊娠期或哺乳期患者、有高風險心臟病病史者(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)、既往出現過導致QTc間期延長(QTc>500 ms或QTc延長>60 ms)的一種或多種風險因素者、QTc間期>450 ms者、治療依從性不佳者，以及合并嚴重的肝腎、神經系統、血液系統等疾病者。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準(審批號：SCR-2020-004)。

二、 研究方法

1.治療方案：結合世界衛生組織于2019年12月發布的關于耐藥結核病治療重大變化的快速通告[5]和《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[6]，所有患者均經專家組評估后給予改良的全口服短程化療方案，即：6Lfx(Mfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/3Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Cs，其中，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Bdq：貝達喹啉，Lzd：利奈唑胺，Cfz：氯法齊明，Cs：環絲氨酸。強化期6個月，繼續期3個月，總療程9個月。具體藥物劑量見表1。

表1 研究對象每日抗結核藥物使用劑量

2.有效性判定：觀察痰抗酸桿菌涂片鏡檢和痰分枝桿菌培養(治療開始后第2、4周各1次，以后每4周1次)，以及影像學變化(每3個月1次胸部CT檢查；對治療結束后胸部CT掃描的病灶吸收情況和空洞改善情況進行判定)。主要指標為治療結束時痰培養陰轉率及治療成功率，次要指標為痰培養陰轉時間。其中，(1)痰培養陰轉：至少連續2次痰分枝桿菌培養陰性，2次時間間隔至少30 d。(2)病灶吸收情況：病灶吸收≥50%為顯效；病灶吸收<50%為有效；病灶無明顯變化，甚至增大或播散為無效。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(3)空洞改善情況：空洞消失為閉合；空洞縮小≥1/2為縮小；空洞縮小或增大<1/2為無變化；空洞增大≥1/2 為增大。空洞改善率=(閉合例數+縮小例數)/總例數×100%。

3.治療結局的判定[7]：(1)治療失敗：患者的原有治療方案需要被終止或永久改為另一種新方案或新治療策略；(2)治愈：在治療開始時經細菌學確診的肺結核患者，按照國家政策建議完成治療，有細菌學反應的證據且沒有治療失敗的證據；(3)治療完成：按照國家政策的建議完成治療的患者，其結果不符合治愈或治療失敗的定義；(4)死亡：在開始治療前或在治療過程中死亡的患者；(5)失訪：未開始治療或開始治療后連續2個月中斷治療的患者；(6)無法評估：未能劃分為任何治療結局的患者。治療成功為治愈和治療完成的總和。

4.安全性監測：參照《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[8]中提出的監測項目進行安全監測，包括：血常規(血紅蛋白、血小板和白細胞等)、肝功能[天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)]、腎功能、電解質、血糖，每月1次。每月臨床評估周圍神經病變、色覺、視力。心電圖：第1個月每2周做1次，以后每月做1次。

三、統計學處理

對收集的臨床數據，如人口學特征、合并癥、痰培養陰轉情況、不良事件記錄等進行描述性分析。計數資料使用“例數(構成比/百分率，%)”描述。

結 果

一、患者基線特征

納入治療的患者22例，女性7例(31.8%)，男性15例(68.2%)；年齡范圍為18～65歲，平均年齡為(40±11)歲，其中，18～39歲15例(68.2%)、40～59歲5例(22.7%)、60～65歲2例(9.1%)。合并2型糖尿病5例(22.7%)、支氣管結核4例(18.2%)、頸部淋巴結結核2例(9.1%)、乙型病毒性肝炎1例(4.5%)。胸部CT掃描顯示：單側病灶14例(63.6%)，雙側病灶8例(36.4%)；并發空洞10例(45.5%)，其中單側空洞7例、雙側空洞3例。所有患者HIV感染均陰性。基線痰抗酸桿菌涂片及分枝桿菌培養均為陽性。化療方案中含Lfx 13例(59.1%)、Mfx 9例(40.9%)。

二、有效性分析

所有患者均完成了9個月的治療，總體治療成功率為100.0%，無治療失敗、失訪及死亡患者。治療期間痰抗酸桿菌涂片、痰分枝桿菌培養累計陰轉率及胸部CT顯示累計病灶吸收總有效率和空洞改善率均隨治療時間的延長而逐漸增高，具體見表2、3。治療12周時，病灶吸收總有效率和空洞改善率即達到100.0%；治療16周時，痰抗酸桿菌涂片陰轉率達到100.0%；治療20周時，痰培養陰轉率達到100.0%。

表2 不同治療時間22例耐多藥肺結核患者的痰抗酸桿菌涂片和分枝桿菌培養的陰轉情況

表3 不同治療時間22例耐多藥肺結核患者的影像學變化情況

三、安全性分析

在21例患者中觀察到61例次不良事件，但無嚴重不良事件發生，所有不良事件均未影響治療結局。

不良事件類型及處置情況：(1)周圍神經病變(下肢麻木和足趾刺痛)發生率為81.8%(18/22)，其中有4例在治療7個月時將Lzd由600 mg每日1次調整為隔日一次，癥狀未繼續加重，余14例均維持原方案。(2)胃腸道反應發生率為68.2%(15/22)。(3)QTc延長發生率為63.6%(14/22)。其中，QTc間期在450～479 ms的發生率為54.5%(12/22)，在480～499 ms的發生率為9.1%(2/22)，將2例QTc>480 ms治療方案中的Mfx更換為Lfx后未再延長，其余患者無不適癥狀，經充足休息、口服輔酶Q10、密切監測心電圖處理后，QT間期數值基本平穩，均維持原方案至治療結束。(4)肝功能異常發生率為22.7%(5/22)，其中1例與自行應用中藥有關；有1例AST輕度升高者，可疑Mfx導致，暫停Mfx 1周后恢復正常；其余4例AST或ALT輕度升高，給予保肝藥糾正肝功能后未再發生異常。(5)骨髓抑制發生率為13.6%(3/22)，均為輕至中度，均給予地榆升白片和Lzd減量后好轉。(6)精神障礙發生率為13.6%(3/22)，均在減少Cs劑量后恢復正常。(7)肌肉骨骼酸痛發生率為9.1%(2/22)，視物模糊發生率為4.5%(1/22)，均在減少左氧氟沙星和利奈唑胺劑量后恢復正常。

討 論

針對MDR/RR-TB患者，以往的治療通常是使用不同的二線抗結核藥物組成持續20個月的方案，這些藥物不良反應大，長時間應用難以接受，通常被認為比疾病本身更具挑戰性[9]。除了耐受性差以外，這些方案通常的特點是患者治療依從性差，導致治療中斷，治療成功率低[10-12]。因此，世界衛生組織在2016年發布的耐藥結核病治療指南中，首次推薦對于MDR-TB患者、既往未接受過二線藥物治療并且排除氟喹諾酮類藥物和二線注射劑耐藥，可使用9～12個月的標準短程方案代替20個月的傳統方案，推薦方案為：4～6Km-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E[13](Pto：丙硫異煙胺；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；Hh：高劑量異煙肼)。

在抗結核新藥Bdq進入臨床后，治療方案又進一步得到了優化并提高了治療成功率。對來自南非EDRWeb(耐藥結核電子登記網絡)的MDR/RR-TB患者個體醫療記錄分析顯示：全口服短程方案的治療成功率為73%，標準短程方案的治療成功率為60%[14]。還有一項來自莫桑比克的小型前瞻性隊列研究也證明了含Bdq短程方案的良好療效：治愈率達到81.3%，治療成功率達到100%；而且治療期間未發生3級或4級QT間期延長，以及AST和ALT升高的不良事件[15]。基于以上研究，世界衛生組織在2020年《整合版結核病指南模塊四：耐藥結核病治療》中指出，對于確診的符合條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結核藥物治療不超過1個月，可以排除對氟喹諾酮類藥物耐藥的患者)，建議使用9～12個月含Bdq的全口服方案，即：4～6Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E[14]。但是由于缺乏南非以外國家的數據，以及來自兒童、孕婦、老年人、糖尿病患者和其他特殊人群的數據，世界衛生組織指南制訂小組認為證據等級較低，故將該方案作為有條件的推薦。除此以外，筆者認為該方案尚有其他不足：其一，強化期藥物多達7種，增加了不良反應發生率，極有可能降低患者服藥依從性；其二，方案中高劑量異煙肼(Hh)劑量不便掌握且長時間應用容易產生不良反應；其三，目前在絕大多數醫療機構都無法進行吡嗪酰胺的快速藥物敏感性試驗。

為了探索更優化的全口服短程化療方案，白俄羅斯自2018年10月開始在可實施條件下對MDR-TB使用改良的短程全口服治療方案(modified shorter all-oral treatment regimen,mSTR)，即5.5 Bdq(24 weeks)-Lfx-Lzd-Cfz-Cs/3.5Lfx-Lzd-Cfz-Cs，其治療成功率可達90.1%[16]。2020年，格魯吉亞也發表了一項小樣本研究結果，使用Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-Cs方案，療程9個月，總體治療成功率為88%[17]。可以看出，這兩個方案就是將目前抗結核藥物分組中的A、B兩組藥物聯合，利用A和B組抗結核藥物的早期殺菌和滅菌活性達到縮短療程的目的[18]。

《中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專家共識(2019年版)》[6]和《耐藥肺結核全口服化學治療方案中國專家共識(2021年版)》[19]均將A和B組藥物聯合推薦為長療程全口服化療方案之一，即6Mfx(Lfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/12Mfx(Lfx)-Lzd-Cfz-Cs)。裴異等[20]報道接受A、B組抗結核藥物聯合治療的患者，在完成24周治療時痰培養陰轉率高達95.0%，痰培養陰轉中位時間為22 d，雖然沒有將總療程縮短至9個月，但也提示A和B組抗結核藥物聯合治療MDR-TB可實現快速痰培養陰轉。

根據既往報告數據，我國傳統長程方案(療程18～20個月)的治療成功率為54%[2]，本研究利用A和B組抗結核藥物的早期殺菌活性及Bdq和Lzd對于結核分枝桿菌休眠菌強大的滅菌作用[21-22]，期望達到高于傳統長程方案的治療成功率和縮短療程的目的。結果顯示，在治療第2周時，痰培養陰轉率達59.1%；第4周時，痰培養陰轉率為68.2%；至第20周時，痰培養陰轉率達到100.0%，且在治療過程中未發現患者培養陰轉后復陽情況。所有患者均完成了9個月的治療，總體治療成功率為100.0%；影像學檢查顯示病灶吸收總有效率以及空洞改善率也均為100.0%。這提示本方案具有非常高的痰培養陰轉率和治療成功率。

在現有的抗結核藥物中，除Bdq以外，Mfx和Cfz均可導致QT間期延長[23]。本研究中QT間期延長14例，其中有2例>480 ms，但未超過500 ms，在將Mfx更換為Lfx后未再出現延長；另外12例QT間期介于450～479 ms之間，患者無不適癥狀，經充足休息、口服輔酶Q10、密切監測心電圖處理后，QT間期數值基本平穩。另外，本組患者Bdq、Mfx和Cfz三種藥物聯合使用時并沒有發生嚴重的QT間期延長事件。認為這可能與入選患者年齡較輕及合并基礎疾病較少有關，建議臨床在聯用可能導致QT間期延長的藥物時仍然需要在治療過程中密切監測心電圖，以便及時發現QT間期延長并采取相應措施。

眾所周知，Lzd不良反應較多及停藥比例較大，使用劑量和療程也尚無統一標準[22]。ZeNix研究結果顯示：Lzd在大劑量(1200 mg)和長療程(26周)使用時不良事件較多，而使用較低劑量和(或)較短療程時似乎會出現較少的不良事件；減少Lzd的劑量和(或)縮短療程似乎具有較高的療效和安全性[24]。本研究中與Lzd有關的不良事件主要為周圍神經病變和骨髓抑制。在發生周圍神經病變的18例患者中，有4例下肢麻木、足趾刺痛難以忍受，將Lzd減量后堅持完成了療程；其余14例均能耐受并堅持完成療程。骨髓抑制患者均為輕中度，在給予地榆升白片、Lzd減量應用后好轉。最終，本組患者無一例因不良事件而中斷Lzd，這可能與我們僅在早期使用大劑量，而后減量，在發生不良事件后再根據情況適當減量的個體化用藥方法，以及總療程縮短有直接關系。

本研究觀察到的其他不良事件，如：胃腸道反應、肝功能異常、精神障礙、視物模糊等，均經對癥處理后恢復正常，未對治療結局產生影響。并且，所有患者均未發生嚴重不良事件。

綜上所述，改良的全口服短程化療方案療程短、治療成功率高、安全性良好，值得在臨床推廣應用。但其仍有不足之處：首先，符合短程方案入組標準的耐藥患者較少，且在前期溝通中患者意愿選擇僅含5種藥物的短程方案，而不是研究中的長程方案或7種藥物的改良短程方案，導致研究僅在單中心內進行觀察，樣本量較小，且9個月療程結束之后未進行遠期效果的隨訪；第二，未設置對照，不能直接對改良方案與目前的標準治療方案療效進行對比；第三，本研究入組患者年齡較輕、合并癥較少，可能限制結果的外推，但筆者認為本研究是對改良短程方案在國內人群中的一項探索性研究，盡管研究資源有限，但根據世界衛生組織指南對于全口服短程方案實施性研究的建議，認為資源有限、小樣本的單臂研究依然能夠提供有價值的參考數據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻金龍和劉玉琴：論文撰寫和修改；王利華、張曉磊、蔣懷龍和李曉南：采集數據