加強密切接觸者篩查工作提高結核病患者發現水平

李蒙 陳闖 高謙

雖然近些年全球結核病報告發病率持續下降，但其下降速度緩慢，與世界衛生組織(World Health Organization，WHO)終止結核病策略(WHO End TB Strategy)制定的目標之間存在巨大差距[1]。據估計，全球每年有將近1/3的結核病患者未被診斷[2]。因此，主動發現患者成為終止結核病的核心策略之一[3]。新型冠狀病毒肺炎疫情使我們進一步深刻認識到密切接觸者篩查在傳染病防控中的重要性。雖然密切接觸者篩查已成為我國結核病防控的常規工作，但相較于國外，我國結核病患者密切接觸者篩查的效果不盡如人意。本文基于筆者最新的工作，謹對國內結核病患者密切接觸者篩查現狀和存在的問題提出一些拙見。

一、密切接觸者是結核病高危人群

結核病患者密切接觸者的發病風險一直都是研究的熱點。最新的系統綜述對2011—2019年發表在英文學術期刊上的有關結核病患者密切接觸者的244項研究進行了整理和分析，發現密切接觸者活動性肺結核的患病率為3.6%(95%CI：3.3%～4.0%)[4]。張家泳等[5]對2005—2016年國內學者發表的18項研究進行了綜述，發現密切接觸者活動性肺結核的患病率為3.58%(95%CI：3.24%～3.96%)。最近，張慧等[6]在我國東部、中部和西部10個省開展的共納入30多萬人的基于社區的重點人群肺結核主動發現研究發現，密切接觸者活動性肺結核的患病率為686.9/10萬。以上研究表明，國內外結核病患者密切接觸者的發病風險明顯高于一般人群，密切接觸者是結核病的高危人群。WHO強烈建議對密切接觸者進行主動篩查，以達到提高患者發現率、降低患病率和降低病亡率的目的。

二、國內外密切接觸者篩查現狀

雖然國內外均實施了結核病患者密切接觸者篩查策略，但效果差異很大。在美國、加拿大、澳大利亞和日本等發達國家，在患者確診后，詳細登記其家庭及社會密切接觸者，每例指示病例平均登記6～12名密切接觸者[7-9]，通過胸部X線攝片(簡稱“胸片”)對登記的密切接觸者進行篩查所發現的患者占總患者的比例達到10%～20%[10-11]。在中低收入的發展中國家，盡管每例指示病例登記的密切接觸者數為5名，但是密切接觸者患病率達4.5%，發現的患者占總患者的比例也近20%[12]。我國每例指示病例平均登記了2～3名密切接觸者，主要是家庭密切接觸者，通過癥狀篩查所發現的患者占總患者的比例僅為1.0%～3.3%[13-15]；大規模主動篩查研究也發現，密切接觸者僅貢獻不到2%的患者[6]。以上研究結果表明，同樣作為結核病的高危人群，國內密切接觸者對結核病疫情的貢獻卻明顯低于國外。那么，是什么原因導致密切接觸者對結核病疫情的貢獻在國內外有如此大的差異？

三、基因組流行病學研究揭示了密切接觸者篩查的重要性

筆者在中國農村地區開展的基于人群的結核病基因組流行病學研究結果提供了答案[16]。該項研究共納入2009—2020年在四川省武勝縣和黑龍江省五常市診斷的1988例培養陽性肺結核患者，對患者菌株的全基因組測序數據進行分析發現，31.4%(624/1988)的患者是近期傳播導致；通過對近期傳播的簇病例進行流行病學調查發現，其中41.8%(196/469)的患者與同簇患者相互認識并在診斷前有接觸史。這些具有明確流行病學關聯的患者均屬于密切接觸者，占結核病患者總數的9.9%(196/1988)，表明密切接觸者是中國農村地區結核病傳播的高危人群，是結核病患者的重要組成部分。

雖然在兩個現場也開展了常規的密切接觸者篩查工作，在研究期間，每個指示病例平均僅登記了2.4名密切接觸者(其中94%為家庭密切接觸者)，密切接觸者篩查中發現35例患者，占結核病患者總數的1.8%(35/1988)，與國內的平均水平相同。筆者開展的基因組流行病學研究揭示了密切接觸者對結核病傳播的重要性。首先，基于基因組的分析發現了具有傳播關系的簇病例，通過對簇病例進行深入的流行病學調查，發現了在常規密切接觸者篩查中未發現的密切接觸者(其中93%為社會密切接觸者)；其次，前后連續12年研究，為發現指示病例傳播導致的次級病例提供了足夠的時間。如果沒有基因組分析結果的指導，將遺漏近80%的密切接觸者。

筆者團隊研究中發現的密切接觸者可以分為家庭密切接觸者和社會密切接觸者。家庭密切接觸者患者占1/3，社會密切接觸者患者占2/3；社會密切接觸者除同學和同事外，還包括非直系親屬、同村(屯)村民、在聚集場所(棋牌室、小賣部、養老院等)接觸的人員等。但是，由于氣候和生活方式等因素的差異，兩個研究現場社會密切接觸者的構成有所不同。黑龍江省五常市位于我國的東北部，年平均氣溫只有4 ℃，村民大多集中居住，十幾戶人家組成屯，房屋緊鄰、村民們相互熟悉、接觸頻繁。冬季主要在室內度過，村民經常聚集在屯里的小賣部里聊天打牌。因此，超過50%的傳播事件發生在同屯的村民之間。相比之下，四川省武勝縣位于我國西南地區，年平均氣溫為18 ℃，同村的村民單家獨戶，居住分散，接觸相對較少，村民之間的傳播較少。

筆者團隊的研究還發現，不管是家庭密切接觸者中的患者還是社會密切接觸者中的患者，其與指示病例的診斷間隔時間都是3年左右。但很有意義的是，學生密切接觸者中的患者與指示病例之間的診斷間隔時間不到1年，這表明目前嚴格實施的學校結核病防控措施取得了很好的效果，明顯縮短了學生患者的診斷時間，減少了傳播。

四、完善密切接觸者篩查措施的思考和建議

筆者團隊的研究結果表明，密切接觸者篩查是我國發現患者的重要手段和途徑，必須重視和加強。由于我國有大量的結核病患者、結核病預防和控制的資源有限，以及結核病患者的病恥感等原因，使得密切接觸者篩查工作不易真正落實，有些單位對密切接觸者重要性的重視程度不足，工作落實不到位，導致篩查發現患者數量少，使人們誤認為這項工作對結核病疫情控制的影響不大，對其重視程度降低，進一步影響工作的實施，從而形成惡性循環。這就導致本來是WHO推薦的，并在全球證明有效的主動發現患者途徑，在我國卻未達到應有的效果。由此，筆者認為應該對WHO推薦的其他幾類結核病高危人群(如HIV陽性、既往結核病患者、無家可歸者等)對我國結核病疫情的貢獻進行認真評估，找出由于工作不到位而被低估的高危人群，這樣才能真正發揮主動篩查高危人群、有效發現患者、減少傳播的目的。基于前期的研究結果，筆者從以下4個方面對密切接觸者篩查工作提出改進建議：

1.加大政府投入，將密切接觸者篩查工作落到實處：政府必須重視密切接觸者篩查，給予人力和經費的保障，提高每例指示病例登記的密切接觸者預算數量，實施有效的質量控制，充分發揮疾病預防控制機構、結核病定點醫療機構及基層醫療機構在該項工作中的作用，規范開展流行病學調查，保證篩查工作落實。

2.重視對社會密切接觸者的篩查：目前，在社區和鄉村的篩查對象絕大多數是家庭密切接觸者，在學校內大多是同學及教師，而社會密切接觸者篩查不足。患者的病恥感是影響患者提供社會密切接觸者信息的主要因素，可以通過加強健康教育、提高公眾對結核病的認識來減輕結核病的病恥感；另外，社會密切接觸者的定義需要根據不同地區的人文環境和生活習慣，因地制宜地制定和調整。

3.采用敏感度高的篩查方法：目前，我國普遍采用的篩查方法為癥狀篩查，但大量研究證明癥狀篩查的敏感度太低，會遺漏40%～50%的細菌學陽性患者；亟需增加高敏感度的篩查方法，如胸片檢查及分子生物學檢測等方法。

4.延長篩查的時間：目前，有些地區密切接觸者的篩查時間一般為1年，頻率為半年1次。大量的研究表明，個體在感染結核分枝桿菌后，主要在前2年發病，之后發病的可能性很低。因此，建議密切接觸者篩查時間為2年，發現病例時篩查1次，以后每半年篩查1次。

綜上，做好密切接觸者篩查，特別是社會密切接觸者篩查，可以提高公眾對結核病的認識和重視程度；同時，公眾對結核病的認識和重視程度的提高也能促進密切接觸者篩查的開展。我國仍然是結核病高負擔國家，我們有能力也必須做好密切接觸者篩查工作，為減少結核病傳播和更好地控制結核病疫情做出不懈努力。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻李蒙：查閱文獻，撰寫文章初稿；陳闖：對文章提出修改意見；高謙：指導文章的撰寫，修改并定稿