李碩蘭 李明武 李光妹 汪林 萬榮 馬萌

2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查結果顯示，我國結核分枝桿菌分離株的總耐多藥率為6.8%[1]，高于全球平均水平。近些年，國內外諸多學者對影響耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)治療轉歸的相關因素開展了大量的流行病學調查，但研究結果差異較大。為了探討影響MDR-PTB治療轉歸的因素，本研究采用Meta分析的方法，對影響我國MDR-PTB患者治療轉歸的相關因素進行綜合評價，以期為我國MDR-PTB的防治工作提供依據。

資料和方法

一、檢索策略

通過計算機檢索中文數據庫(中國知網、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫)和英文數據庫(PubMed、Embase、Web of Science)，搜集以中國人群為基礎的影響MDR-PTB治療轉歸的研究，檢索時限均為從建庫至2021年12月31日。采用主題詞與自由詞相結合的方式，并依據不同數據庫的特點進行調整。同時檢索納入研究文獻的參考文獻，以完善相關資料。主題詞包括：耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis)、治療結局(outcome)、影響因素(factor)、中國(China)。自由詞包括：結核(tuberculosis)、MDR、轉歸(effect)、危險因素(risk factor)等。

二、納入與排除標準

1. 納入標準：(1)研究類型：隊列研究和橫斷面研究；(2)研究對象：登記確診的中國MDR-PTB患者；(3)結局指標：MDR-PTB患者治療轉歸的情況，包括治療成功(治愈和完成治療)和不良結局(治療失敗、丟失、死亡和未評估)。

2. 排除標準：(1)重復發表的文獻；(2)信息不完整、不清晰或出現錯誤的文獻；(3)數據不完整或計算錯誤的文獻；(4)綜述類文獻；(5)非中英文文獻。

三、文獻篩選和數據提取

1. 文獻篩選：由2名研究員獨立篩選文獻，提取資料，并交叉核對。如遇分歧，則相互討論解決或請第三方協助裁定。

2. 資料提取：(1)納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區、發表時間等；(2)研究對象的基線特征，包括樣本量和平均年齡；(3)研究因素；(4)偏倚風險評價的關鍵要素；(5)所關注的結局指標和結局測量數據。

3. 觀察指標：(1)性別：男性、女性；(2)年齡：是否≥60歲；(3)職業：農民或其他；(4)戶籍：本地戶籍或外地戶籍；(5)居住地：是否在農村居住；(6)復治：符合以下兩條任意一條者：①因不合理或不規則服用抗結核藥物治療≥1個月的患者，②初治失敗和復發患者；(7)合并癥：合并除肺結核以外的疾病，如糖尿病、肝臟疾病、血液疾病等；(8)不規范治療：不滿足“早期、聯合、適量、規律、全程”的原則；(9)標準化治療：個體化治療或標準化治療；(10)不良反應：凡與用藥目的無關，并給患者帶來不適或痛苦的反應統稱為不良反應；(11)空洞形成：有無空洞；(12)不合理化療：以WHO推薦治療方案和我國治療指南的意見為標準判斷治療方案是否合理；(13)免疫增強劑：治療中有無使用免疫增強劑；(14)氧氟沙星耐藥：所感染的結核分枝桿菌是否對氧氟沙星耐藥。

四、納入研究的偏倚風險評價

由2名研究者獨立評價，并交叉核對結果。納入的隊列研究的偏倚風險采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[2]進行評價；納入的橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推薦的偏倚風險評價標準進行評價[3]。

五、統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，收集相關數據，建立數據庫并核對。納入研究結果間的異質性使用P值和I2值進行判斷，若P>0.05，表示無異質性；若P≤0.05，表示有異質性。若I2≤50%，認為各研究結果間異質性差異無統計學意義，選擇固定效應模型；若I2>50%，則各研究結果間異質性差異有統計學意義，需進一步分析異質性來源，排除明顯臨床異質性的影響后，選擇隨機效應模型進行Meta分析。此外，通過敏感性分析和失安全系數(fail-safe number，Nfs)來說明分析結果的穩定性。發表偏倚使用漏斗圖和Egger線性回歸檢驗的方法進行分析。Meta分析的檢驗水準α=0.05。

結 果

一、納入文獻的基本特征與偏倚風險評價

初步篩檢共檢出相關文獻1394篇，經逐層篩選后，最終納入21項研究[4-24]，包括4663例患者。文獻檢索流程及結果見圖1。納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

二、Meta分析結果

1. 異質性檢驗：經檢驗，在單因素分析中，性別、農村、復治、合并癥、不合理化療、免疫增強劑和氧氟沙星耐藥的I2≤50%，選擇固定效應模型進行Meta分析；年齡、農民、外地戶籍、標準化治療、不規范治療、不良反應和空洞的I2>50%，選擇隨機效應模型進行Meta分析。在多因素分析中，合并癥、不良反應、空洞的I2≤50%，選擇固定效應模型進行Meta分析；復治、不合理化療、不規范治療的I2>50%，選擇隨機效應模型進行Meta分析，見表2。

表2 研究因素的異質性檢驗

2. 單因素分析：單因素分析結果表明，一般人口學特征中的年齡(OR=2.49，95%CI：1.21～5.11；圖2)、外地戶籍(OR=2.10，95%CI：1.28～3.43；圖3)、農村(OR=1.35，95%CI：1.05～1.74；圖4)是MDR-PTB治療轉歸的危險因素。臨床相關因素，如復治(OR=1.98，95%CI：1.59～2.47；圖5)、合并癥(OR=1.78，95%CI：1.39～2.27；圖6)、不規范治療(OR=8.19，95%CI：1.77～37.99；圖7)、不良反應(OR=3.26，95%CI：1.97～5.39；圖8)、不合理化療(OR=7.71，95%CI：3.59～16.58；圖9)、耐氧氟沙星(OR=2.14，95%CI：1.50～3.06；圖10)是MDR-PTB治療轉歸的危險因素。性別、農民、標準化治療、空洞、免疫增強劑差異均無統計學意義，見表3。

表3 耐多藥肺結核治療不良轉歸影響因素的單因素合并分析結果

圖2 年齡與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖3 外地戶籍與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖4 農村與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖5 復治與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖6 合并癥與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖7 不規范治療與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖8 不良反應與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖9 不合理化療與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

圖10 氧氟沙星耐藥與耐多藥肺結核不良轉歸的單因素Meta分析

3. 多因素分析：多因素分析結果表明，臨床相關因素，如復治(OR=2.63，95%CI：1.54～4.47；圖11)、合并癥(OR=4.28，95%CI：2.61～7.03；圖12)、不良反應(OR=2.71，95%CI：1.87～3.93；圖13)、空洞(OR=2.79，95%CI：1.82～4.28；圖14)、不合理化療(OR=5.80，95%CI：2.05～16.41；圖15)、不規范治療(OR=6.05，95%CI：1.91～19.18；圖16)均是MDR-PTB治療轉歸的危險因素，見表4。

圖11 復治與耐多藥肺結核不良轉歸的多因素Meta分析

圖12 合并癥與耐多藥肺結核不良轉歸的多因素Meta分析

圖13 不良反應與耐多藥肺結核不良轉歸的多因素Meta分析

圖14 空洞與耐多藥肺結核不良轉歸的多因素Meta分析

圖15 不合理化療與耐多藥肺結核不良轉歸的多因素Meta分析

圖16 不規范治療與耐多藥肺結核不良轉歸的多因素Meta分析

表4 耐多藥肺結核治療不良轉歸影響因素的多因素合并分析結果

4. 敏感性分析：通過逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示，在單因素分析中，農村的穩定性較差，其余因素均較穩定。在多因素分析中，不規范治療的穩定性較差，其余因素均較穩定。對于單因素分析中的農村和多因素分析中的不規范治療，剔除漏斗圖中明顯偏離95%的點的文獻和樣本量<50的文獻后，重新進行Meta分析，發現農村和不規范治療的合并OR值變化小，穩定性增加。

5. 發表偏倚：本研究選用漏斗圖分析來評估發表偏倚，考慮到檢驗的可信度，對納入文獻不少于10篇的研究因素進行分析。從漏斗圖中可以得到，性別(圖17)和復治(圖18)基本對稱，同時使用Egger線性回歸檢驗，結果表明這兩個因素的P值分別為0.083和0.465，提示二者發表偏倚較小。

注 考慮到檢驗的可信度，對納入文獻不少于10篇的研究因素進行分析

注 考慮到檢驗的可信度，對納入文獻不少于10篇的研究因素進行分析

討 論

關于MDR-PTB治療結局的危險因素，諸多研究對其進行了探索，但各研究間存在研究因素不同、研究地域差異、研究結果不一致等情況。因此，本研究對國內現有相關研究進行了Meta分析。

Meta分析結果顯示，復治是MDR-PTB不良轉歸的危險因素，這與最近一項包含1447例患者的研究[25]和另一項納入1599例患者的研究[26]的結果一致。復治非耐藥患者更容易發生MDR-PTB[27]，且在影像學上差異也較為明顯[28]，復治MDR-PTB患者的病灶范圍、肺毀損、空洞數量較初治患者均更為嚴重。另外，一項基于25個國家涵蓋12 030例MDR-PTB患者的Meta分析表明，氧氟沙星和莫西沙星與MDR-PTB的治療轉歸均呈明顯正相關[29]，二者均可提高治療成功率并降低病亡率[30]，但復治MDR-PTB患者對氧氟沙星和莫西沙星均有著更高的耐藥率[31]，這可能是復治MDR-PTB患者更易發生不良轉歸的原因之一。

關于MDR-PTB患者的治療轉歸，傳統危險因素合并癥不可忽略，本研究也提示合并癥是MDR-PTB患者不良轉歸的危險因素。糖尿病和MDR-PTB相互影響，互為危險因素[32]。國內外研究顯示，合并糖尿病的MDR-PTB患者治療周期延長、痰菌陰轉率下降、死亡風險增加，更易出現不良轉歸，其治療成功率及生存期均明顯低于未合并糖尿病的MDR-PTB患者[33-36]。其原因可能與持續高糖狀態使機體免疫力降低[37-38](如外周淋巴細胞活性下降，白細胞介素12、γ-干擾素大量減少，慢性炎癥等)、不良反應[39]、藥物之間和藥物與糖代謝間相互作用[40]有關。合并肝臟疾病對MDR-PTB治療轉歸的影響也值得關注，既往有基礎肝臟疾病的MDR-PTB患者更容易出現藥物性肝損傷[41-42]，嚴重的肝損傷可使治療暫停或中斷，最終導致不良轉歸。

與塞拉利昂的一項研究相似，本研究發現不良反應也是MDR-PTB出現不良轉歸的危險因素[43]。MDR-PTB治療發生不良反應常見于胃腸道反應、藥物性肝損傷和關節或肌肉痛，且約有45%的患者需要更換或暫停甚至中斷藥物治療[44]，最終可導致不良轉歸的出現。此外，空洞也是MDR-PTB治療轉歸的危險因素。Corbetta等[45]研究顯示，空洞部位肺組織破壞嚴重且纖維組織大量增生，局部血供差，有利于結核分枝桿菌繁殖，且化療藥物不易達到最低抑菌濃度，從而導致治療效果不顯著，對有空洞的患者應高度警惕不良結局的發生。

Meta分析表明，不規范治療和不合理化療均是MDR-PTB治療轉歸的危險因素，提示臨床醫生在治療前應完善耐藥的相關檢查，根據行業治療規范來進行MDR-PTB的治療。MDR-PTB具有治療周期長、經濟負擔大、更易產生不良反應等特點，使MDR-PTB治療難度大、患者依從性差，影響治療效果。目前，臨床上對結核分枝桿菌藥物敏感性的檢測技術繁多，特別是快速分子生物學檢測技術，如GeneXpert MTB/RIF、基因芯片等的出現明顯縮短了臨床醫生對肺結核耐藥性的診斷時間[32]，但基層醫院多缺乏快速分子生物學檢測技術，無法及時有效地對肺結核耐藥性進行診斷，會影響合理化療方案的制定，故應進一步推廣快速分子生物學檢測技術在基層醫院的普及，以便更好地為臨床診治服務。

此外，單因素Meta分析結果提示，一般人口學特征中的年齡≥60歲、外地戶籍、農村居住也是MDR-PTB治療轉歸的危險因素。≥60歲的老年人機體各器官功能、藥物耐受程度、免疫力等多低于青壯年，且常有其他基礎疾病，因此更易出現MDR-PTB 不良轉歸[8]。外地戶籍人群多為流動人口，存在工作及住址不固定、無醫保或異地醫保等情況，具有不穩定性高、依從性差的特點，從而影響了外地戶籍患者治療成功率[22]。農村存在醫療水平較城市差，患者對結核病的重視度不足，至上級醫院治療不便利等問題，雖然近年直接面視下的短程化療的廣泛實施和國家對耐藥結核病患者的政策補助在一定程度上緩解了上述情況[46-47]，但還應進一步深入開展政策研究。

本研究的局限性：(1)納入的研究均為已發表文獻，存在發表偏倚的可能性；(2)納入的文獻較少，部分因素相關文獻更少，存在一定局限性；(3)各研究納入人群特征、具體干預措施等存在差異，導致納入各研究之間存在一定的異質性；(4)受納入文獻所限，并未對具體合并癥類型進行分析；(5)系統評價只分析了研究疾病的某個方面，對疾病的整體情況代表性相對較差。

綜上所述，現有的有限證據表明，一般人口學特征年齡≥60歲、農村居住、外地戶籍和臨床相關因素中的復治、合并癥、不良反應、空洞、不合理化療和不規范治療均是MDR-PTB治療轉歸的危險因素。在今后的診療中，應注意具有上述危險因素的患者，加強對其監管，減少不良轉歸的發生，提高治療成功率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻李碩蘭：醞釀和設計實驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析；李明武：醞釀和設計實驗，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，支持性貢獻；李光妹：采集數據，行政、技術或材料支持，支持性貢獻；汪林：實施研究，支持性貢獻；萬榮：實施研究，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，支持性貢獻；馬萌：采集數據，行政、技術或材料支持，支持性貢獻