含貝達喹啉方案治療12例青少年利福平耐藥肺結(jié)核患者的療效分析

薛玉 張靜 陳燕琴 李文勝 雷軒 周琨 繳艷 聶文娟 初乃惠

貝達喹啉作為40余年來首個上市的新型抗結(jié)核藥物，因其獨特的作用機制，一經(jīng)問世便得到了廣泛的關(guān)注，在臨床試驗中表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性[1-2]。多項研究均證實，貝達喹啉聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療，可顯著提升患者的治療成功率[3-4], 其在成人耐藥結(jié)核病治療中的良好作用已得到證實，但在<18歲人群使用含貝達喹啉治療的經(jīng)驗較少。本研究回顧性分析了青少年耐藥肺結(jié)核患者應(yīng)用含貝達喹啉新方案治療24周后的療效及安全性，尤其是其對患者心電圖QTc間期的影響，旨在為貝達喹啉的安全使用提供臨床經(jīng)驗和依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

收集2020年4月至2021年1月在北京胸科醫(yī)院就診、治療和隨訪，且使用含貝達喹啉方案治療的青少年(10～17歲)利福平耐藥肺結(jié)核患者12例，其中男6例，女6例。按照2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)對于耐藥結(jié)核病最新的定義[5]進行分類，單耐利福平結(jié)核病(RR-TB)患者3例，耐多藥結(jié)核病(MDR-TB，指同時對異煙肼、利福平耐藥)患者5例，準廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB，指在MDR-TB 的基礎(chǔ)上對任意1種氟喹諾酮類藥物耐藥)患者4例，12例患者基線痰培養(yǎng)均為陽性，6例患者肺部CT掃描可見空洞；12例患者均無基礎(chǔ)疾病，具體見表1。該項目為觀察性臨床研究，獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會批準(2020年-科研-臨審第17號)。

表1 12例青少年耐藥肺結(jié)核患者的一般特征

二、納入和排除標準

1.納入標準：(1)有表型或者分子藥物敏感性試驗(drug susceptibility testing，DST)診斷依據(jù)的耐藥肺結(jié)核患者[6]，納入方案為全口服長程化學(xué)治療，且已完成強化期6個月治療；(2)10歲≤年齡<18歲；(3)無明確嚴重心臟病史及心律失常；基線心電圖QTc≤450 ms；(4)所有研究對象均簽署知情同意書。

2.排除標準：(1)有貝達喹啉過敏史；(2)近3個月參加其他未上市新藥臨床試驗者。

三、治療方案

1.背景方案：所有患者的治療方案均由貝達喹啉聯(lián)合背景抗結(jié)核藥物(簡稱“背景方案”)[3,7]組成聯(lián)合化療方案。背景方案中至少包含3～4種經(jīng)DST證實對患者所感染的耐多藥分離菌株敏感的抗結(jié)核藥物，或在缺乏表型DST結(jié)果時至少4種可能敏感的抗結(jié)核藥物，應(yīng)包含3種A組藥物(左氧氟沙星、莫西沙星、貝達喹啉、利奈唑胺)，至少1種B組藥物(氯法齊明、環(huán)絲氨酸)才能保證治療方案的有效性，貝達喹啉停用后鞏固期至少包含3種藥物，如果A組藥物中只選用1～2種藥物，那么所有的B組藥物需選入治療方案中，如果A組、B組藥物無法組成有效治療方案，需從C組中選擇藥物替代。可選擇的藥物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南。按照《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療整合版指南》[8]、《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[6]及《歐洲兒童和青少年耐藥結(jié)核病指導(dǎo)》[9]的相關(guān)原則，根據(jù)DST結(jié)果及既往治療史組成有效、全口服、長程治療方案。具體見表2。

表2 12例青少年耐藥肺結(jié)核患者含貝達喹啉個體化治療方案有效性分析

2．貝達喹啉用量和用法[10]：兒童(≥6歲)：體質(zhì)量16～30 kg時，第1～2周，每次200 mg，1次/d，與食物同服，第3～24周，每次100 mg，3次/周，與食物同服，兩次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為300 mg。體質(zhì)量>31 kg時，每次400 mg，1次/d，與食物同服，第3～24周，每次200 mg，3次/周，與食物同服，兩次用藥間隔至少48 h，每周的總劑量為600 mg。如果在治療的第1～2周內(nèi)漏服了1次本品，患者不必補足漏服的藥物，而應(yīng)繼續(xù)正常的給藥方案。從第3周起，如果漏服200 mg劑量，患者應(yīng)盡快服用漏服的劑量，然后繼續(xù)每周3次的用藥方案。

四、觀察與評價指標

1.有效性：(1)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及陰轉(zhuǎn)時間[3]：開始治療前3個月內(nèi)(基線)，治療4、8、12、16、20、24周后進行痰培養(yǎng)；(2)病灶吸收情況：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[7]，對貝達喹啉治療結(jié)束后的病灶吸收情況進行療效判定，分別為顯效 (病灶吸收>1/2或空洞閉合)、有效 (病灶吸收≤1/2，但存在明顯吸收) 和無效 (病灶未吸收甚至播散或擴大)。

2．安全性：24周治療期間監(jiān)測患者心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、胃腸道反應(yīng)等情況。其中，重點監(jiān)測患者心電圖QTc。QTc延長為經(jīng)重復(fù)心電圖證實QTc≥450 ms或較基線延長≥60 ms；當發(fā)生QTc>500 ms或較基線延長≥60 ms時停用貝達喹啉。不良事件的分級標準參考《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》進行分級[11]。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用描述性分析方法對研究對象治療情況數(shù)據(jù)進行整理和歸納。

結(jié) 果

一、 治療情況

12例服用貝達喹啉的患者均順利完成貝達喹啉6個月療程，期間出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，但并非貝達喹啉的絕對停藥指征，其中，有4例患者延長至9個月療程。

二、 有效性分析

1. 痰菌陰轉(zhuǎn)率：12例患者均完成貝達喹啉治療周期，其中，4例患者服用貝達喹啉周期為9個月。24周治療結(jié)束時，12例基線結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的患者均實現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。有3例患者于治療后1個月即出現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，4例患者于治療2個月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、3例患者于治療3個月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、1例患者于治療4個月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)、1例患者于治療6個月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，中位陰轉(zhuǎn)時間為2個月。

2. 臨床癥狀和胸部影像學(xué)改善：12例完成24周治療的患者咳嗽、咳痰、喘憋等癥狀均較服藥前減輕。胸部CT掃描顯示肺部病灶均較前吸收，8例顯效，4例有效；6例存在肺部空洞的患者中，4例空洞縮小或空洞數(shù)量減少，2例空洞閉合。2例患者治療過程中胸部CT掃描分別顯示病灶、空洞較前略增大，遂延長貝達喹啉周期，復(fù)查病灶明顯縮小，空洞閉合。

三、安全性分析

12例患者中，9例患者出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)。1例患者于服藥4個月后出現(xiàn)了QTc間期>450 ms，為452 ms，患者治療方案中聯(lián)合其他可能導(dǎo)致QTc延長的抗結(jié)核藥物，即莫西沙星，患者未訴不適，專家組推測導(dǎo)致QT間期延長藥物可能為貝達喹啉或莫西沙星，向家屬交代風(fēng)險后繼續(xù)原治療方案，復(fù)測QTc間期降至411 ms；4例延長貝達喹啉療程的患者均未出現(xiàn)QTc間期延長；3例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、雙下肢麻木，按照《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》可評定為2級，專家組推測導(dǎo)致周圍神經(jīng)病藥物可能為利奈唑胺，遂將利奈唑胺劑量由600 mg調(diào)整為300 mg，同時加用甲鈷胺治療，患者癥狀在治療過程中稍有加重；2例患者出現(xiàn)視神經(jīng)嚴重受損，主要表現(xiàn)為視力重度下降，按照《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》可評定為2級，專家組推測導(dǎo)致視力下降的藥物可能為利奈唑胺，發(fā)現(xiàn)該不良反應(yīng)后立即終止該藥物治療，該2例患者均停用利奈唑胺后視力下降緩解；1例患者出現(xiàn)頭脹痛，專家組推測導(dǎo)致頭脹痛藥物可能為環(huán)絲氨酸，未終止該藥物治療，予以營養(yǎng)神經(jīng)并對癥治療半個月后緩解；1例患者出現(xiàn)耳鳴，評定為1級，治療方案中阿米卡星已連續(xù)使用8個月，專家組推測導(dǎo)致耳鳴的藥物可能為阿米卡星并終止治療；2例患者出現(xiàn)輕度貧血，評定為1級，專家組推測導(dǎo)致貧血藥物可能為利奈唑胺，未終止該藥物治療，予以補血治療后堅持用至強化期結(jié)束；1例患者出現(xiàn)手抖，評定為1級，專家組推測導(dǎo)致手抖藥物可能為利奈唑胺或環(huán)絲氨酸，將B族維生素加量，未終止該藥物的治療，約2個月后手抖逐漸緩解；3例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐、燒心，按照《常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版》可評定為2級，專家組推測導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)的藥物可能為左氧氟沙星或莫西沙星，給予奧美拉唑、維生素B6對癥治療，未終止該藥物治療；3例患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，專家組推測導(dǎo)致其升高藥物可能為吡嗪酰胺，均為輕度肝損傷，未停藥并予以加強保肝后氨基轉(zhuǎn)移酶升高緩解；2例患者出現(xiàn)高尿酸血癥，無疼痛等不適，評定為1級，考慮吡嗪酰胺所致，給予苯溴馬隆對癥降尿酸治療。

討 論

貝達喹啉為二芳基喹啉類化合物，通過抑制結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制和休眠結(jié)核分枝桿菌中必需的三磷酸腺苷合成酶[12-15]而使其能量耗竭，從而產(chǎn)生殺菌作用。有研究表明，含貝達喹啉抗結(jié)核方案可明顯降低耐藥結(jié)核病患者的死亡率，且療效明顯優(yōu)于不含貝達喹啉的治療方案，已被較多國家的研究證明其安全性[1-4]。

研究發(fā)現(xiàn)，盡管對兒童及青少年MDR-TB采用規(guī)范化的抗結(jié)核治療效果良好[16]，然而在治療過程中會面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，診斷困難導(dǎo)致很多患者無法獲得有效的治療方案。第二，對于MDR-TB患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)是常見的。在一項隊列研究中，接受注射劑治療的患兒中有25%以上出現(xiàn)了聽力喪失[17]。第三，兒童及青少年患者可選擇的治療藥物更受限制。

盡管關(guān)于兒童患者使用貝達喹啉的現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，導(dǎo)致WHO聲明“由于缺乏安全性和有效性的證據(jù)，不建議在孕婦和兒童中使用該藥物”，但因其良好的有效性和安全性，以及世界范圍內(nèi)越來越多兒童患者使用貝達喹啉治療結(jié)局的呈現(xiàn)，在《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療整合版指南》[8]、《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》[18]和《歐洲兒童和青少年耐藥結(jié)核病指導(dǎo)》[9]中指出，貝達喹啉可謹慎用于≥6歲兒童，對于6～17歲的青少年患者，也可將貝達喹啉用于長程治療方案中(極低證據(jù))。但因<6歲的兒童使用貝達喹啉的數(shù)據(jù)少，在嬰幼兒中無使用經(jīng)驗，因此不推薦使用。2022年WHO對于兒童及青少年肺結(jié)核管理指南指出：對于6歲以下MDR-TB的患者推薦使用含貝達喹啉全口服治療方案(極低證據(jù))，對于使用二線抗結(jié)核藥物未滿1個月的MDR/RR-TB患者推薦使用9～12個月含貝達喹啉的全口服短程治療方案，其中，對氟喹諾酮類藥物耐藥的患者排除在外，對6～17歲MDR-TB患者推薦使用含貝達喹啉的長程治療方案(極低證據(jù))[19]。2022年WHO對于兒童及青少年肺結(jié)核伙伴手冊指出：對于14歲以上、體質(zhì)量>35 kg、既往未曾使用貝達喹啉、利奈唑胺或者使用時間在2周以內(nèi)、氟喹諾酮類藥物耐藥的青少年耐藥肺結(jié)核患者可使用貝達喹啉、普瑞馬尼、利奈唑胺方案[20]。

在臨床治療過程中，貝達喹啉的使用年齡限制導(dǎo)致部分兒童及青少年患者的耐藥方案用藥選擇難以獲益。盡管目前在兒童及青少年患者中缺乏貝達喹啉藥代動力學(xué)研究，但仍推薦與其他二線抗結(jié)核藥物聯(lián)用治療結(jié)核病。因貝達喹啉的使用可代替二線注射劑的使用，故降低了由此導(dǎo)致的不良反應(yīng)[19]和較差的依從性和治療便捷性。對于青少年耐藥結(jié)核病患者，推薦使用貝達喹啉，但需要在隨訪過程中監(jiān)測心電圖，有利于及時發(fā)現(xiàn)QTc間期延長。本研究結(jié)果顯示，12例患者在24周治療結(jié)束時均實現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)且持續(xù)陰性，9例患者出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，均未停用貝達喹啉，且沒有患者因為貝達喹啉相關(guān)不良反應(yīng)而中斷。多項研究證實含貝達喹啉治療方案在兒童及青少年中已獲得良好效果， Achar等[21]的研究納入27例年齡<18歲服用貝達喹啉的患者，包括9例pre-XDR-TB和18例XDR-TB患者，結(jié)果顯示，20例患者完成貝達喹啉治療，平均治療周期為172 d，在整個療程治療結(jié)束后，所有患者痰培養(yǎng)均為陰性，盡管5例患者QTc出現(xiàn)3級、4級延長，但并未停用貝達喹啉，其中4例患者QTc較基線增加60 ms，經(jīng)過補充電解質(zhì)治療后患者情況于1個月內(nèi)得到明顯改善，并繼續(xù)服藥。1例青少年患者于貝達喹啉治療6個月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)QTc>500 ms，補充電解質(zhì)后情況并無改善，遂停用莫西沙星、氯法齊明，復(fù)查QTc恢復(fù)正常。可見，含有貝達喹啉的治療方案在兒童及青少年耐藥肺結(jié)核中均獲得了初步的成功。另一項來自白俄羅斯的隊列研究招募40例<18歲的兒童及青少年耐藥肺結(jié)核患者[22]，其中包含了20例XDR-TB患者，15例pre-XDR-TB患者，5例RR-TB患者。20例患者使用德拉馬尼治療，21例患者采用貝達喹啉治療，其中1例患者同時采用這兩種藥物。所有基線痰培養(yǎng)陽性(34例)的患者均于治療3個月內(nèi)實現(xiàn)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，中位陰轉(zhuǎn)時間為1.1個月，治療結(jié)束后6個月、12個月進行隨訪發(fā)現(xiàn)均無復(fù)發(fā)。共有224項藥物相關(guān)不良反應(yīng)，其中76%為輕度，僅有10項為嚴重不良反應(yīng)，其中1例患者出現(xiàn)致命性低鈣血癥。最常見的藥物不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)及淋巴系統(tǒng)損傷，其中94%的藥物不良反應(yīng)在治療后均得到了解決[22]。Moodliar等[23]分別測定≥12～18歲和5～12歲的患者服用貝達喹啉3個月后168 h曲線下面積，結(jié)果顯示為成人目標值的60%～140%，整個治療過程中無引起治療中斷的不良反應(yīng)，無QTc>460 ms、無死亡，這對兒童及青少年采用貝達喹啉治療24周提供了與成人相當?shù)乃幋鷦恿W(xué)及安全性。以上研究結(jié)果均表明，對于兒童及青少年MDR-TB和XDR-TB患者使用貝達喹啉、德拉馬尼效果顯著，安全性也較好。

綜上所述，貝達喹啉聯(lián)合常規(guī)方案治療青少年耐藥肺結(jié)核患者獲得了較好的臨床療效且安全性較好，未發(fā)生與貝達喹啉相關(guān)的臨床心臟事件或死亡，豐富了耐藥患者的臨床藥物種類，為臨床治療提供了更多選擇。

本研究存在一定局限性。作為單中心的數(shù)據(jù)，樣本量較小，檢驗功效值偏低。因此，MDR-TB患者使用含貝達喹啉方案的療效及安全性評價，仍需要擴大樣本量以進一步觀察其遠期療效。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻薛玉：實施研究、撰寫論文、整理和分析數(shù)據(jù)；張靜、陳燕琴、李文勝、雷軒、周琨和繳艷：病例收集；聶文娟和初乃惠：文章修改和指導(dǎo)