沈鴻程 杜雨華 張丹妮 吳桂鋒 雷宇 肖新才 劉健雄

我國是耐藥結核病高負擔國家。世界衛生組織2022年全球結核病報告顯示，2021年全球新增約14.2萬例耐多藥/利福平耐藥結核病患者(multidrug/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)，我國新增MDR/RR-TB患者3.3萬例，初治肺結核患者中MDR/RR-TB約占3.4%，復治肺結核患者中MDR/RR-TB占19%，與全球平均水平相近[1]。耐藥結核病患者治療成功難度較大，相當多的患者因治療失敗，成為長期傳染源，造成嚴重的公共衛生問題[2]。耐藥肺結核高危人群篩查作為早期發現耐藥肺結核患者的重要手段，是發現耐藥肺結核患者極具成本效益的方法，成為控制耐藥結核病的重點策略[3]。為了解廣州市耐藥肺結核高危人群的耐藥情況及其影響因素，筆者對2014—2019年廣州市登記的耐藥肺結核高危人群基本信息及耐藥情況進行統計分析，以期為廣州市耐藥結核病防控政策提供依據。

資料和方法

一、研究對象

從中國疾病預防控制中心“中國疾病預防控制信息系統”的子系統“結核病管理信息系統”中獲得廣州市2014年1月1日至2019年12月31日期間登記的耐藥肺結核高危人群資料，包括社會人口學特征、耐藥篩查結果等資料，通過剔除痰培養結果為陰性、菌群鑒定結果為非結核分枝桿菌，以及無耐藥結果者，最終納入2155例研究對象的相關信息。

二、相關定義

1.耐藥肺結核高危人群[4]：(1)慢性排菌肺結核患者或復治失敗肺結核患者；(2)密切接觸耐多藥肺結核患者的涂陽肺結核患者；(3)初治失敗的肺結核患者；(4)復發與返回的肺結核患者；(5)治療2個月末痰涂片仍為陽性的初治涂陽肺結核患者。

2.登記分類[5]：(1)復發：過去有明確病史且治療結果為治愈或完成治療，現又出現痰細菌學陽性的肺結核患者；(2)返回：初治肺結核患者治療時間≥1個月，中斷治療連續2個月或以上再次接受抗結核藥物治療；(3)初治失敗：初治肺結核患者治療第5個月末或療程結束時，痰涂片檢查陽性，或涂陰患者治療過程中出現痰檢陽性；(4)復治失敗：復治涂陽肺結核患者治療第5個月末或療程結束時痰涂片檢查陽性；(5)初治2、3個月末痰涂片陽性：肺結核患者首次治療第2個月末或3個月末痰涂片仍然陽性的患者；(6)慢性患者：反復多次治療后仍繼續排菌的肺結核患者；(7)其他：除(1)～(6)項以外的既往治療或轉歸情況不明的肺結核患者，由于其耐藥可能性較大，因此，將其納入耐藥肺結核高危人群。

3.耐藥相關定義：參照《WS 196—2017 結核病分類》[6]確定本研究不同耐藥類型患者的相關定義。(1)單耐藥結核病：指結核分枝桿菌對1種一線抗結核藥物耐藥；(2)MDR-TB：結核分枝桿菌對包括異煙肼和利福平同時在內的至少2種以上的一線抗結核病藥物耐藥；(3)廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結核分枝桿菌除對一線抗結核藥物異煙肼和利福平同時耐藥外，還對二線抗結核藥物氟喹諾酮類抗生素中至少1種產生耐藥，以及3種注射類藥物(如卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少1種耐藥；(4)RR-TB：結核分枝桿菌對利福平耐藥，無論對其他抗結核藥物是否耐藥；(5)耐藥譜：耐藥結核分枝桿菌菌株對所檢測的5種藥物中的不同藥物出現耐藥的各種組合形式。

三、耐藥篩查

由廣州市11個區級定點醫院結核病實驗室分別承擔轄區內耐藥肺結核高危人群的痰標本培養工作，采用酸性改良羅氏固體培養基進行。培養陽性的菌株由廣州市胸科醫院進行菌種鑒定及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。應用對硝基苯甲酸(PNB)法鑒別結核分枝桿菌復合群和非結核分枝桿菌。對鑒定為結核分枝桿菌復合群的菌株進行抗結核藥物的藥敏試驗，藥敏測定采用比例法，實驗藥物包括異煙肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampicin，RFP)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)、氧氟沙星(ofloxacin，Ofx)、卡那霉素(kanamycin，Km)，培養基內藥物臨界濃度分別為0.2、40.0、2.0、4.0、30.0 μg/ml。于37 ℃培養4周，采用絕對濃度法判斷菌群是否耐藥。在對照培養基生長良好的前提下，若含藥培養基上無菌落生長，耐藥結果判定為敏感；若含藥培養基生長菌落>20個，則判定為耐藥；若含藥培養基生長菌落≤20個，則記錄菌落數量后重復實驗。所有實驗操作均嚴格按照《結核病實驗室檢驗規程》進行[7]。

四、統計學處理

結 果

一、基本情況

2155例研究對象年齡范圍為15～95歲，年齡中位數(四分位數)為51(37，61)歲；其中，男性占79.03%(1703/2155)、廣州市內戶籍者占58.19%(1254/2155)、45～64歲組占44.87%(967/2155)、家政及待業者占35.68%(769/2155)、復發者占56.38%(1215/2155)。

二、耐藥情況分析

1.總耐藥情況：研究對象中有768例耐藥患者，總耐藥率為35.64%。女性總耐藥率明顯高于男性，廣州市外戶籍者總耐藥率明顯高于市內戶籍者，<25歲年齡組總耐藥率最高，初治失敗者總耐藥率最高。職業分類中，除外職業為“其他”者，總耐藥率最高的職業為教師、醫務人員及干部職員。具體見表1。

2.利福平耐藥情況：研究對象中有82例利福平耐藥患者，利福平耐藥率為3.81%。未觀察到不同性別、戶籍、年齡組、職業和患者分類間利福平耐藥率的差異有統計學意義。具體見表1。

3.單耐藥情況：研究對象中有224例單耐藥患者，單耐藥率為10.39%。未觀察到不同性別、戶籍、年齡組、職業和患者分類的高危人群的多耐藥率差異有統計學意義。具體見表1。

表1 2014—2019年廣州市不同特征耐藥肺結核高危人群耐藥情況分析

續表1

4.耐多藥情況：研究對象中有525例耐多藥患者，耐多藥率為24.36%。女性耐多藥率明顯高于男性，廣州市外戶籍者耐多藥率明顯高于市內戶籍者，<25歲年齡組耐多藥率最高，初治失敗者耐多藥率最高。職業分類中，除外職業為“其他”者，耐多藥率最高的為兒童及學生。具體見表1。

5.廣泛耐藥情況：研究對象中有19例廣泛耐藥患者，廣泛耐藥率為0.88%。廣州市外戶籍者廣泛耐藥率明顯高于市內戶籍者，復治失敗/慢性患者廣泛耐藥率最高。具體見表1。

三、耐藥順位分析

表2 2014—2019年廣州市耐藥肺結核高危人群耐藥分類情況

四、耐藥譜分析

768例耐藥者的耐藥譜中，耐1種藥品至耐5種藥品的比例分別為24.22%(186/768)、39.97%(307/768)、24.87%(191/768)、9.38%(72/768)和1.56%(12/768)。耐1種藥品者中，以耐INH最多，占15.23%(117/768)；耐2種藥品者中，以耐INH+RFP最多，占35.94%(276/768)；耐3種藥品者中，以耐INH+RFP+EMB最多，占16.80%(129/768)；耐4種藥品者中，以耐INH+RFP+EMB+Ofx最多，占6.51%(50/768)。具體見表3。

表3 2014—2019年廣州市耐藥肺結核患者的耐藥譜

五、耐藥影響因素分析

單因素分析顯示，耐藥者和非耐藥者在性別、戶籍類型、年齡、職業、患者分類等因素的差異均有統計學意義，具體表4。對單因素分析中差異有統計學意義的因素進行多因素logisitic回歸分析，變量賦值見表5。多因素logisitic回歸分析顯示，經調整性別、年齡組、戶籍、職業及患者分類因素后，≥65歲組患者耐藥發生風險是<25歲組的37.9%(OR=0.379，95%CI：0.226～0.634)；職業分類中，商業服務，教師、醫務人員及干部職員，農民，以及其他者耐藥發生風險分別是離退休人員的2.419倍(95%CI：1.429～4.096)、2.541倍(95%CI：1.325～4.873)、1.479倍(95%CI：1.028～2.127)、6.452倍(95%CI：4.624～9.003)；患者分類中，初治失敗、復治失敗/慢性患者、復發、其他者耐藥發生風險分別是初治2、3個月末痰涂片陽性者的9.443倍(95%CI：6.009～14.621)、7.504倍(95%CI：4.634～12.151)、2.567倍(95%CI：1.968～3.348)和3.091倍(1.969～4.854)。具體見表6。

表4 2014—2019年廣州市耐藥肺結核高危人群耐藥發生影響因素的單因素分析

續表4

表5 多因素logistic回歸分析變量賦值情況

表6 2014—2019年廣州市耐藥肺結核高危人群耐藥發生影響因素的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究納入廣州市2014—2019年耐藥肺結核高危人群2155例，其中，男性、廣州市戶籍、中青年、家政及待業人員所占比例較高，這與廣州市普通肺結核患者特征基本一致[8]，提示該人群為普通肺結核及耐藥肺結核發生的重點人群，需要開展全流程管理服務，降低其發展為耐藥肺結核的風險。同時，要重視病原學陽性肺結核患者的耐藥篩查，做到早發現、早診斷、早治療，阻斷耐藥肺結核在社會面的傳播蔓延。

本次研究顯示，2014—2019年廣州市耐藥肺結核高危人群耐藥率為35.64%，低于福建省漳州市(52.7%)[9]、江蘇省淮安市(45.6%)[10]、四川省綿陽市(45.1%)[11]；高于江蘇省蘇州市(33.5%)[12]和常熟市(32.0%)[13]、內蒙古自治區(22.3%)[14]、福建省福州市(12.9%)[15]，說明廣州市耐藥肺結核高危人群耐藥水平處于中等水平。

本研究中2019年較2014年廣州市耐藥肺結核高危人群對INH、RFP、EMB、Ofx、Km的耐藥率均有所下降,可能與近年來廣州市耐藥肺結核醫保政策的廣泛推廣、醫療資源投入增加、醫療水平提高，從而使大部分患者能夠得到規范化治療有關。廣州市從2014年7月開始為廣州市戶籍MDR-TB患者提供診療費減免和集中治療管理政策，廣州市戶籍的患者診斷為耐多藥肺結核后，原則要求先住院，制定治療方案、觀察療效和藥物不良反應、進行健康教育，好轉后出院，建立門診檔案，專人管理，安排MDR-TB定點門診隨訪治療[16]。

本研究中，耐藥結核病高危人群對4種藥品的耐藥率均比《2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告》中的耐藥率高[INH(28.6%)、RFP(8.9%)、EMB(6.8%)、Km(2.5%)][17]，可能與以下原因有關：一是本研究樣本量比全國第五次結核病流行病學抽樣調查中的耐藥情況樣本量大(280例)；二是廣州市作為華南地區結核病診療水平較高的城市，周邊省份、城市等外地疑難患者頻繁來到廣州尋求醫療服務，造成廣州市發現的耐藥患者增多。

與<25歲年齡組相比，≥65歲年齡組發生耐藥的風險更低，這可能與該年齡組生活壓力較小，治療依從性較高有關[18-19]。從職業來看，從事商業服務的患者社會面接觸較廣、流動性較大，可能造成其耐藥發生風險增高；農民耐藥發生風險較高，可能與其經濟狀況較差、治療依從性差相關。從患者分類來看，初治失敗、復治失敗/慢性患者、復發患者耐藥發生風險較高。這部分患者經過1次或多次治療，體內結核分枝桿菌可能發生選擇性突變，導致耐藥性的產生[20]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，數據從結核病信息系統上獲取，缺乏臨床信息、經濟狀況、認知水平等信息，需要在后續研究中全面開展流行病學調查，深入探索。其次，由于結核病信息系統更新升級，部分數據無法獲取，可能導致分析結果發生偏倚。

綜上所述，近年來廣州市耐藥肺結核高危人群中接近1/3出現耐藥，雖然耐藥率呈現下降趨勢，但是仍然不容忽視。耐藥肺結核高危人群中要重點關注中青年，關注商業服務、教師、醫生、企事業單位職員、農民等從業者，關注登記分類為初治失敗、復治失敗/慢性患者、復發等人群，要加大篩查發現力度、規范患者治療，開展全流程服務管理，以期減少耐藥肺結核的發生及傳播。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻沈鴻程：醞釀和設計實驗、實施研究、起草文章；杜雨華和肖新才：對文章的知識性內容作批評性審閱、指導；張丹妮：分析/解釋數據、統計分析；吳桂鋒和雷宇：實施研究、采集數據；劉健雄：醞釀和設計實驗、對文章的知識性內容作批評性審閱、獲取研究經費、行政/技術/材料支持、指導、支持性貢獻