長非編碼RNA與多發性骨髓瘤的研究進展

王艷琳 杜桂芹 王玉明

(1 昆明醫科大學 云南 昆明 650500 2 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院檢驗科 黑龍江 哈爾濱 150086 3 昆明醫科大學附屬第二醫院 云南 昆明 650000)

隨著人口老齡化不斷加深，老年群體的身心健康問題日益引起社會各界重視。由于社會市場經濟的發展、醫療技術的提升，人們平均壽命日益增長，以往受到多種因素影響而無法檢查出來的疾病，也逐漸浮出“水面”，其中多發性骨髓瘤已成為了對中老年人群健康的最主要威脅之一，并引起中國醫療衛生行業的高度重視。多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種好發于中老年人群的血液系統惡性腫瘤，其發病率高達4.5-6/10萬，成為血液系統中第二位常見惡性腫瘤。MM發病機制尚不明確，有科學研究表明骨髓瘤是一類多基因異常疾病，與多種信號通路密切相關，涉及多個分子的異常表達。其中長鏈非編碼RNA(lncRNA)作為一個熱點分子出現在各國學者的視野中。經過前人的不斷探索，發現lncRNA與MM的發生發展有著非常重要的關聯。本文將對近年來新發表的與MM相關的lncRNAs做一總結，希望為多發性骨髓瘤的診治提供新的臨床思路。

1 腫瘤相關的lncRNA

人類基因組轉錄時，大約有70%參與其中，但只有2%被翻譯成蛋白質，其他的則不具備編碼蛋白的功能，不過在生物學行為中的影響卻是巨大的。非編碼RNA按照其核苷酸的長度和功能不同，分成了短鏈非編碼RNA和長鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一種長度超過200nt的核糖核酸，占據轉錄組序列的一半之多，是一種進化程度高且保守的核糖核酸，具有線性和環狀兩種形態。癌癥是一類相當復雜的疾病，其病因與多種基因突變、表觀遺傳變化、染色體組型易位、缺失或擴增有關。在過去數年中，通過二代測序技術對轉錄組圖譜進行分析發現，成千上萬個lncRNAs在多種癌癥中異常表達或突變[1]，一種LncRNA可以在多種腫瘤中異常表達，其作用機制也各異。LncRNA MALAT1在機體各種組織中表達最豐富的lncRNA之一[2]。據報道，MALAT1在各種人類癌癥的發病機制中起作用。MALAT1被認為是一種致癌的lncRNA，因為它在促進腫瘤分化、增殖、遷移、侵襲、EMT和化療耐藥中起作用[3]。LncRNA H19一直以來作為一種腫瘤抑制因子，被學者們在各種腫瘤中不斷探索。該基因首先在乳腺腫瘤中發現[4]，后又不斷報道出其與多種癌癥相關[5]。盡管大多數lncRNA的功能和機制尚不明確，但已有報道它們在多種類型腫瘤(包括血液系統惡性腫瘤)的發生發展、轉移侵襲及治療抗性中發揮作用[6]。LncRNA作為一種具有生物學功能的新型潛在臨床生物標志物，其目前在多發性骨髓瘤中的研究不多，但其在MM的臨床應用中具有非常廣泛的前景。

2 多發性骨髓瘤相關的lncRNA

現許多研究顯示lncRNA與MM相關，在漿細胞惡變的各個事件中表現出不同變化，如在整個染色體的得失、非隨機染色體易位導致基因在斷點的失調和點突變的獨特組合等，以及表觀遺傳學改變、基因甲基化和基因組中小焦點星座的病變[7]時，多種lncRNA會出現不同變化，表現出上、下調差異，并參與到漿細胞基因改變的復雜生物學調控中去。由于lncRNA與MM的演變過程密切相關，因此不僅可成為MM發生發展和治療抗性的分子證據，還可作為診療及預后評估的分子標志物。

2.1通過影響甲基化形式發揮作用的lncRNA

2.1.1 LncBM742401

LncBM742401又稱GATA6反義RNA 1(頭對頭)，位于18q11.2。BM742401的啟動子和編碼區完全嵌入CpG島中，通過腫瘤特異性甲基化介導的BM742401沉默形式，成為胃癌和慢性淋巴細胞白血病的抑癌基因，而在Li[8]的研究中首次報告了多發性骨髓瘤患者及MM細胞株中檢測到BM742401甲基化，其可能通過抑制骨髓瘤細胞遷移參與骨髓瘤漿細胞歸巢、轉移和疾病進展，影響患者的預后。

2.1.2 LncKIAA0495

KIAA0495又稱TP73反義RNA 1,位于1p36.32。在MM中的表達量隨著病情進展而下降，即從正常漿細胞到MGUS再到癥狀性骨髓瘤逐漸下調。DNA甲基化在人類癌癥中扮演重要的角色，在骨髓瘤中，KIAA0495的甲基化具有腫瘤特異性，但其甲基化與表達呈負相關，似乎其甲基化水平在MM的發病和進展中并不太重要[9]。

2.2通過海綿miRNA發揮作用的lncRNA

2.2.1 LncSNHG16

LncSNHG16又稱小核仁RNA宿主基因16，位于17q25.1，在卵巢、皮膚和25種其他組織中普遍表達。Yang[10]等的研究發現，LncSNHG16在MM組織中表達上調，當其被敲低時可以通過海綿miR-342-3p抑制骨髓瘤細胞增殖，阻止細胞周期過渡，并促進MM細胞的凋亡。

2.2.2 LncNORAD

LncNORAD又稱DNA損傷激活的非編碼RNA，位于20q11.23。在多發性骨髓瘤細胞株U266、LP-1、H929中NORAD表達顯著上調(P<0.05)、miR-363-3p表達顯著下調(P<0.05)。NORAD靶向調控miR-363-3p表達，沉默NORAD表達對細胞凋亡有促進作用。

2.3其他類型的LncRNA

2.3.1 LncCLDN1

CLDN1又稱密蛋白1，位于3q28。該基因編碼的蛋白質是密蛋白家族的成員，是一種完整的膜蛋白，是緊密連接鏈的組成部分。研究發現，CLDN1在MM樣本中始終高表達，在MM細胞系RPMP8226中CLDN1表達的缺失誘導了RPMP8226的凋亡，抑制了RPMI8226的增殖與遷移。表明CLDN1在MM的發生發展中起作用。

2.3.2 LncSNHG18

SNHG18又稱小核仁RNA宿主基因18，位于5p15.31，在小腸、十二指腸和24種其他組織中廣泛表達。在多發性骨髓瘤中的高表達，且與信號素5A(SEMA5A)的表達呈正相關(r=0.709，p<0.01)，二者的高表達組比低表達組患者預期中位生存時間顯著降低，提示SNHG18和SEMA5A與骨髓瘤患者預后不良相關。

3 總結與展望

近年來隨著研究的不斷深入，已經發現大量與多發性骨髓瘤疾病相關的長鏈非編碼RNA，他們在MM的發生發展、預后、治療及耐藥機制等方面發揮著不同的作用。但是目前對不同lncRNA的發現還是有很大的空白，這些基因片段對MM的具體調控機制是怎樣的，他們的上游分子及下游分子分別是什么，又是如何工作，從而對MM的各個方面起到什么樣具體的影響。這些問題仍然是需要學者不斷努力才能解決的，從而不斷完善和提高對多發性骨髓瘤的診斷、分期、預后以及治療，為改善廣大患者的生存質量提供幫助。