SGK1對樹突棘和認知功能及相關疾病影響的研究進展

周元青 綜述 徐平，劉海軍 審校

遵義醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科，貴州 遵義 563000

基于目前研究，血清和糖皮質激素調節(jié)激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)活性增強可促進高血壓、肥胖、糖尿病、血栓形成、中風、炎癥(包括炎癥性腸病和自身免疫性疾病)、心臟纖維化、蛋白尿、腎功能衰竭以及腫瘤生長[1]。此外，最近有研究表明SGK1可通過海馬及前額葉皮質中表達的變化介導樹突棘(dendritic spines)及認知功能改變。而認知功能和樹突棘改變與眾多神經退行性疾病相關。神經退行性疾病阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是最常見的癡呆癥，以記憶力與認知功能逐漸、不可逆減退為特征。SGK1在認知功能和樹突棘改變中發(fā)揮作用，這表明SGK1可能成為治療認知功能相關疾病如AD的潛在靶點。

1 SGK1生物學特性

血清和糖皮質激素調節(jié)激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)是磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide-3 kinase，PI3K)信號通路下游廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase)。最初定義為大鼠乳腺腫瘤細胞對血清和糖皮質激素刺激的早期轉錄基因。然而，隨后的研究表明，SGK1在大量的外界刺激如轉化生長因子(transforming growth factor)等影響下在各種細胞類型中廣泛表達轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)；多種內分泌激素如胰島素、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和皮質酮(corticosterone)；細胞調控因子如胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、肝細胞生長因子(hepatic growth factor，HGF)，此外還有凝血酶(thrombin)均被認為是SGK1激活的內源性調節(jié)因子。除了PI3K信號分子，如骨髓激酶/細胞外信號調節(jié)激酶5(bone marrow kinase/extracellular signal-regulated kinase 5，BK/ERK5)、p38α、鈣敏感型鈣調素依賴性蛋白激酶(calcium-sensitive calmodulin-dependent protein kinase kinase，CaMKK)也是SGK1重要的上游激酶。SGK1激活后在調節(jié)基本的生物活性，如離子通道開放、代謝物轉運、激素釋放和細胞存活等方面起著關鍵作用。SGK1的表達受細胞應激和激素(包括糖皮質激素和鹽皮質激素)的調節(jié)。SGK1的過度表達和活性改變與多種疾病的進展有關，包括AD、帕金森病(Parkinson's disease，PD)、高血壓、肥胖、糖尿病、血栓形成、中風、纖維化疾病、血管鈣化、不孕癥、自身免疫性疾病和腫瘤生長等[2-3]。

2 樹突棘與認知功能

2.1 認知功能 認知功能是大腦接受外界刺激后對刺激進行加工處理并獲取有效信息的過程，包含記憶、語言、執(zhí)行、理解和推理等。除了AD外，許多疾病都會有認知功能發(fā)生變化的表現，如創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)、PD、抑郁癥等。

2.2 樹突棘 樹突棘是樹突上的小突起，在大小和形狀上表現出顯著的可變性。谷氨酸能突觸前成分通常與從樹突延伸出來的特殊隔室形成突觸(突觸后)，這種特殊隔室即為樹突棘。樹突棘是形成突觸的關鍵部位，是大腦中大多數興奮性突觸的突觸后位點，其對神經元維持正常功能至關重要[3]。

2.3 樹突棘與認知功能 樹突棘有絲狀偽足型(Filopodia)、細長型(Thin)、蘑菇型(Mushroom)以及短粗型(Stubby)四種形態(tài)，其中前兩種是樹突棘的不成熟狀態(tài)，其突觸后致密物中含有N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)，與學習行為相關；而后兩種為成熟型樹突棘，突觸后致密物中富含α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR)，與記憶存儲功能相關。非成熟樹突棘與成熟樹突棘之間可進行雙向變化，而這代表著突觸結構可塑性(synaptic plasticity)的變化。樹突棘形態(tài)的細微改變可以對神經環(huán)路的連接模式以及隨后的認知行為產生顯著影響[4]。樹突棘的形態(tài)、大小和分子組成各不相同，突觸中樹突棘的形成、可塑性和穩(wěn)定性被認為與學習記憶等認知功能有關。突觸缺失是認知障礙相關疾病的早期事件，是認知衰退的結構相關因素，有研究表明衰老相關的認知能力下降是由樹突棘密度和形態(tài)的細微變化驅動的，且有研究發(fā)現隨著年齡的增長，人類和非人類的靈長類動物的背外側前額葉皮質(The dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)會出現樹突棘缺失[5]。而DLPFC的BA46(brodmann area 46，BA46)與包括工作記憶在內的認知能力密切相關，在靈長類動物和人類中該大腦區(qū)域在年齡相關的記憶喪失和神經退行性疾病中非常脆弱[6]。海馬錐體神經元的樹突棘具有活動依賴性結構和功能可塑性，而這對學習和記憶至關重要[7]。在海馬CA1和齒狀回(dentate gyrus，DG)中，突觸可塑性和成熟度的變化與這些棘的形態(tài)變化有關，海馬樹突棘的結構異常與影響記憶和認知的疾病有關，包括AD[8]。Drebrin是樹突棘中一種主要的F-肌動蛋白(F-actin)結合蛋白，在樹突棘的形態(tài)改變和可塑性的調控中起重要作用。Drebrin能夠調節(jié)突觸形態(tài)和長期記憶，在AD中Drebin的有效表達可提高認知能力，減輕認知功能障礙[9]。

3 SGK1與樹突棘

樹突棘有助于正常的突觸功能和記憶形成。肌動蛋白(actin-binding proteins)是樹突狀棘的主要細胞骨架成分。樹突棘形態(tài)變化是由肌動蛋白細胞骨架(The actin cytoskeleton)驅動的，包括聚合和解聚。肌動蛋白動力學(actin dynamics)在突觸結構和功能可塑性中起著關鍵作用[10]。肌動蛋白可由多種途徑調節(jié)，包括RhoGTP家族成員的信號傳導：RhoA、Rac1和Cdc42[5]。Rho家族是Ras超家族成員之一，研究最廣泛的Rho家族成員是Rac1(ras-related C3 botulinum toxin substrate 1)，Cdc42(cell division control protein 42)和RhoA(ras homolog gene family，member A)。大量的研究表明，它們是突觸后樹突棘形態(tài)和密度的主要調節(jié)因子，因此在學習和記憶中發(fā)揮重要作用。激活時，Rac1和Cdc42可促進樹突棘形成、生長和穩(wěn)定，但激活的RhoA的作用與Rac1和Cdc42相反[7，11]。Rictor被證明是Rac1和Cdc42的正調控因子，Profilin-1和Cofilin是Rho的下游效應因子。Rictor(rapamycin-in-sensitive companion of mTOR)的功能是控制肌動蛋白細胞骨架聚合，涉及RhoGTP家族的成員及其下游效應因子Profilin-1(誘導肌動蛋白聚合)和Cofilin(誘導肌動蛋白解聚)[12]。Rictor敲除選擇性損害長時記憶和后期長時增強(long-term potentiation，LTP)，說明Rictor在空間記憶調控中的重要作用[13]。海馬特異性SGK1過表達增加了CA1樹突狀棘密度、Rac1、Cdc42、Rictor和Profilin-1水平。但海馬特異性SGK1過表達不影響Confilin水平[14]。

4 SGK1與認知功能

眾所周知，海馬體在調節(jié)學習和記憶方面極為重要，并且其功能可以通過應激和糖皮質激素受體激活直接調節(jié)，海馬對學習的貢獻被認為依賴于特定亞區(qū)域內突觸可塑性的變化，海馬這些功能變化伴隨著樹突棘數量和形態(tài)學改變。在海馬中，SGK1是絲氨酸/蘇氨酸激酶AGC(PKA/PKG/PKC)亞家族的成員，對學習和記憶鞏固非常重要，可通過調節(jié)小鼠海馬SGK1表達調節(jié)學習。SGK1在海馬DG表達增加時樹突棘的總數增加，主要是由蘑菇棘的增加驅動的，而CA1區(qū)SGK1活性的降低增加了樹突棘的總數，主要是由蘑菇棘和短粗棘的顯著增加驅動的。SGK1在這些區(qū)域的不同作用可能是由SGK1與樹突棘形成和穩(wěn)定所需的多種途徑的相互作用介導的。由于成熟突觸的形成是學習和記憶的重要組成部分，這表明SGK1是認知和記憶相關變化的潛在靶點。此外SGK1還調節(jié)前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)的樹突棘形態(tài)[8]。學習和記憶不僅涉及海馬，還涉及其他皮質區(qū)域，如內嗅皮質(entorhinal cortex)和PFC[15]。

5 SGK1與認知障礙性疾病阿爾茨海默病

AD的高發(fā)病率和治療無效已成為當今世界面臨的主要挑戰(zhàn)之一。AD是老年癡呆癥的主要病因，導致記憶喪失和認知能力下降。它的病理特點是腦內的細胞外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)積聚，以及細胞內的高磷酸化和裂解形式的微管相關蛋白Tau[16]。突觸功能障礙和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)加工異常是AD的早期病理特征[17]。APP代謝異常和Tau蛋白磷酸化異常分別導致神經炎性斑塊(neuritic plaques)和神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFT)的形成。有研究表明人體中分泌的Tau增加了初級皮質神經元中Aβ的產生。Aβ和Tau蛋白的聚集導致神經元和突觸的功能障礙和喪失，從而導致癡呆癥[18]。SGK1在治療AD相關記憶損傷中發(fā)揮著關鍵作用，其途徑包括上調APP的非淀粉樣形成過程和Aβ的降解，增加樹突棘可塑性相關蛋白和介導高磷酸化tau蛋白降低。

5.1 上調APP的非淀粉樣形成過程和Aβ的降解 Aβ積聚是AD的決定性病理特征，導致神經元功能障礙、突觸喪失，最終導致神經原纖維變性[19]。海馬體是研究最多的大腦結構之一，在快速自動形成新記憶方面至關重要，但不能長時間保留它們，因此在學習、記憶形成以及鞏固和認知方面起著重要作用[20]。越來越多的證據表明，海馬的結構和功能受多因素的調控，在AD中海馬受到嚴重影響，由于海馬體是學習和記憶的中心，也是AD最重要的靶點之一[21]。海馬神經發(fā)生(hippocampal neurogenesis)已被證明受糖皮質激素治療的調節(jié)，SGK1參與空間記憶的形成和鞏固[22]。Aβ的積累和聚集可導致AD中的神經元死亡和認知功能障礙[23]。Aβ是由β分泌酶BACE1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)通過APP的蛋白水解過程依次切割而成[24]。ADAM10(disintegrin metalloproteinase 10)是主要的α-分泌酶，負責APP的非淀粉樣變性過程，從而阻止Aβ產生[25]。此外，胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)已被證明可以降解Aβ[26]。SGK1的過表達顯著增強了Aβ的降解，因為SGK1的過表達顯著增加了海馬IDE(降解Aβ的酶)的水平。盡管另一種Aβ降解酶腦啡肽酶(neprilysin，NEP)和IDE已被證明在細胞外和細胞內Aβ降解中起著重要作用，但IDE對Aβ結構形成底物具有特異性，使其成為阻止與AD相關的毒性Aβ寡聚體形成的主要蛋白水解酶[27]。IDE被認為是負責人海馬裂解物中Aβ清除的主要蛋白酶[28]。因此，Aβ產生和沉積時在經SGK1過表達處理后，海馬α-分泌酶ADAM10和Aβ降解酶IDE水平顯著升高，而海馬γ-分泌酶和β-分泌酶BACE1水平不變。綜上，SGK1過表達導致Aβ產生和沉積的減少涉及兩種方式：增加淀粉樣蛋白的非淀粉樣代謝和增加Aβ降解。然而SGK1如何調節(jié)ADAM10和IDE的表達還有待進一步研究。抑制海馬SGK1過表達時Aβ產生是由于增加了ADAM10介導的APP的非淀粉樣形成過程，但不影響B(tài)ACE1介導的APP的淀粉樣形成過程[14，29]。

5.2 增加樹突棘可塑性相關蛋白 肌動蛋白是樹突棘的主要細胞骨架成分。樹突棘形態(tài)變化是由肌動蛋白細胞骨架驅動的，包括聚合和解聚。肌動蛋白動力學在突觸結構和功能可塑性中起著關鍵作用。肌動蛋白由多種途徑調節(jié)，包括RhoGTP家族成員的信號傳導：RhoA、Rac1和Cdc42，此外還涉及Rictor、Profilin-1和Confilin。AD小鼠的CA1樹突棘密度顯著降低，SGK1的過表達限制這種降低，且SGK1表達與樹突棘形態(tài)呈正相關。在AD小鼠中海馬特異性SGK1過表達增加了CA1樹突狀棘密度、Rac1、Cdc42、Rictor和Profilin-1水平。但海馬特異性SGK1過表達增加不影響Confilin[14]。綜上，SKG1通過增加樹突棘可塑性相關蛋白從而在AD相關記憶損傷中發(fā)揮著關鍵作用。

5.3 SGK1介導高磷酸化tau蛋白降低 微管相關蛋白Tau的突變與AD的發(fā)病機制有關，因為Tau纏結與微管解體、轉運障礙、突觸功能障礙和神經元變性有關。過度磷酸化的tau失去了其結合和穩(wěn)定微管網絡的能力，更容易自聚集成成對的螺旋絲(paired helical filaments，PHFs)，其中包括NFT。腦內NFT的數量與AD臨床癡呆的嚴重程度呈正相關，提示tau蛋白過度磷酸化可能參與了認知功能障礙[16]。基因SGK1編碼血清和糖皮質激素調節(jié)激酶1，在AD患者的PFC中也顯著升高。服用特定的SGK1抑制劑可降低高磷酸化tau蛋白，恢復PFC谷氨酸能突觸功能，并改善AD小鼠的記憶缺陷。說明SGK1是AD治療干預的一個潛在的關鍵靶點[30]。最后PFC的樹突棘密度與tau病理增加呈負相關，但與Aβ病理無關，這表明tau和Aβ在AD的進展中對樹突棘結構和可塑性有不同的影響。Aβ和tau-PET成像的縱向評估表明，Aβ累積率可預測tau累積的發(fā)生，而tau累積率可預測認知障礙的發(fā)生[31]。

6 SGK1與其他認知相關疾病

創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)表現為與tau沉積(tau deposition)增加相關的神經認知功能障礙，tau沉積主要由AD腦中高磷酸化的tau組成。PTSD時SGK1的過度表達增加了磷酸化ERK1/2的水平，并導致Ser199和Ser396的tau過度磷酸化[32]。內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)SGK1基因敲除降低了對應激性記憶損傷的抵抗力[33]。SGK1表達水平下降是α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)增加的重要原因，α-突觸核蛋白增加是PD多巴胺能神經元死亡的主要原因[34]。SGK1可能是反復低血糖的促認知作用的部分原因[35]。SGK1調節(jié)PFC樹突棘形態(tài)，PFC突觸傳遞的調節(jié)障礙與社交障礙、情感障礙和記憶喪失密切相關，包括自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥、AD等[36]。

7 展望

有限的研究表明SGK1在大腦內表達及活性改變可介導認知功能改變與樹突棘形態(tài)及數量的改變，仍需大量研究對SKG1在樹突棘和認知功能及相關疾病中的作用進行探索。SGK1通過上調APP的非淀粉樣形成過程和Aβ的降解，增加樹突棘可塑性相關蛋白，介導高磷酸化tau蛋白降低等途徑在治療AD相關記憶損傷中發(fā)揮著關鍵作用。這對認知功能障礙疾病如AD的治療具有重大意義，眾所周知隨著人口老齡化，AD的發(fā)病率越來越高，但卻沒有一種有效的治療手段阻止其病程的進展。通過對SGK1在樹突棘和認知功能及相關疾病中作用機制和聯系的逐漸闡明，臨床有望開發(fā)新型藥物通過作用于SGK1來控制樹突棘改變、改善認知功能，并最終有望成為新的、有效的延緩AD進展的治療靶點。