聞“香”識帕金森病

18年前，中南大學湘雅醫院動物實驗中心主任高常青博士初獲比利時牧羊犬“David”時，未曾料到這個強壯且外貌優美的愛犬，能成為幫助醫生鑒別帕金森病患者的好助手。

如今，他通過和多個團隊聯合開展系列研究做到了。

此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。過去幾年里，高常青和湘雅醫院神經內科郭紀鋒教授、唐北沙教授團隊，聯合國內另外3所三甲醫院，開展了一項多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗，發現比利時牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮膚揮發的近似麝香的氣味，為帕金森病的診斷提供了全新思路。

近期，這一原創性研究成果以封面論著形式發表在《運動障礙》（Movement Disorders）上，高常青和郭紀鋒為論文共同通訊作者，同時，高常青兼任第一作者，湘雅醫院為第一單位作者兼第一通訊作者單位。據悉，這是世界上首次報道證實利用實驗動物輔助診斷人類帕金森病。

高常青的故事還要從他讀研時說起。

高常青是土生土長的湖南人，其在比利時根特大學醫學院藥理系Heymans研究所攻讀博士學位時偶然獲得一只短毛種比利時牧羊犬。“比利時牧羊犬的強興奮性，決定了它非常愿意工作，因此多被用來當作工作犬。”高常青說，狗和人類的鼻子構造不一樣，狗聞到味道進入氣道后有個過濾的過程，過濾完才將氣體傳輸到肺部。“比利時牧羊犬最大特點是鼻子很長，鼻子長則鼻腔就長，鼻腔上的嗅覺細胞也就更多，嗅覺神經也會更豐富。”

“與人類大約10cm的嗅覺上皮相比，犬的嗅覺上皮面積在170cm以上，是人類的17倍；犬的嗅覺受體超過2億個，是人類的40倍。犬的嗅覺受體受到更豐富的神經支配，加上鼻子的特殊構造，極便于它辨別吸進的氣味，而排除不需要的氣味。”高常青補充道。

高常青介紹，早在1989年，《柳葉刀》就報道了一個犬嗅辨人類疾病的案例，大概內容是一個英國人腿上長了一顆痣，但長時期無病變，有一天，其愛犬開始去舔這顆痣并試圖將這個痣咬掉，這引起了主人的注意。這個英國人就醫后才得知其患上了惡性黑色素瘤。

曾獲諾貝爾獎的柯奈爾·海門斯，通過動物實驗發現了主動脈體與頸動脈竇調節呼吸的作用，找到了調節呼吸活動的神經機制，他做實驗的對象就是狗。

2001年之后，國際上又相繼報道出犬只可以嗅辨人類疾病氣味的案例。這給高常青一個啟示，他的愛犬是否也能嗅辨人類疾病？

2007年，高常青回國進入中南大學工作，先后任中南大學湘雅三醫院、中南大學動物實驗部門負責人，這讓他有機會實現其理想。

2011年擔任中南大學實驗動物學部主任后，高常青年開始了犬的訓練。

“最初的幾年，我們的工作主要集中在狗嗅辨肺癌的研究上。訓練過程中，我發現犬嗅到肺癌患者標本時，會有一個‘思索’表情。這讓我堅信我們能夠在犬嗅辨人類疾病的研究上搞出一些成果來。”高常青說。

2016年，有報道提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。高常青便找到我國著名神經病學家、湘雅醫院神經內科唐北沙教授，希望合作研究。唐教授將高常青介紹給了自己的學生、主攻帕金森病等神經退行性疾病的郭紀鋒主任。一經交流，二人不謀而合：如果能證實比利時牧羊犬能通過嗅辨帕金森病患者身上的氣味，輔助帕金森病的診斷，將為帕金森病的治療提供新思路。

郭紀鋒介紹，帕金森病是一種常見的神經系統變性疾病。它的診斷一直是一個難題，理論上講需要取病人深部腦組織進行病理檢查才能確診，這在病人活著時很難完成。

“帕金森的發病率在整個人群中占1%左右，隨著老齡化的加劇，帕金森病人的數量還會不斷增加。”郭紀鋒表示，帕金森病的臨床表現主要是慢、抖、僵、硬，比如做事很慢，動作很僵硬，手抖，到了終末期會出現走路不穩的情況，嚴重影響生活質量。

郭紀鋒表示，帕金森病還有很多非運動癥狀，比如嗅覺的障礙，帕金森病人運動癥狀出現前10至15年可能就會有嗅覺能力下降；還會有睡眠障礙，很多患者晚上睡覺時做噩夢，甚至拳打腳踢、掉到床底下，還會出現泌尿系統或消化系統的癥狀。

研究利用犬嗅辨來自上述4家醫院的兩組人群（第一組包括109例服藥治療的帕金森病患者和654例正常對照；第二組包括37例病程小于2年、未服藥的新發帕金森病患者和185例正常對照），探討犬嗅辨帕金森病患者的敏感性和特異性。

研究結果顯示，在第一組服藥治療患者中，當以兩只或全部三只嗅辨犬示警為陽性結果時，測試的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為91%、95%、19.16和0.10。同時，對未服藥新發患者的敏感性、特異性、陽性似然比和陰性似然比分別為89%、86%、6.6和0.13。

更有意義的是，在對那些本以為是正常人，但犬嗅辨為帕金森病的實驗參與者進一步檢測時，發現他們大部分都有或多或少的帕金森病的早期臨床表現。這提示犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。

國際著名帕金森病專家、加拿大麥吉爾大學教授Postuma是國際帕金森病診斷指南的通訊作者，他表示：“這真是一個非常巧妙的研究。我認為它很可靠。”

《中國科學報》記者在一次犬嗅辨現場看到，科研助手將裝有數個標本的罐子放在實驗室內，其中一個標本A是臨床確診的帕金森患者的標本。放置完畢后，全程未參與整個準備過程的訓犬員將嗅辨犬帶進實驗室，讓其從多個罐子中嗅辨帕金森病患者的樣本。犬能迅速定位放置患者樣本的鑒別罐。

那么，帕金森病患者身上散發出的究竟是什么味道？對此，高常青表示，這是一種近似麝香的味道，但其具體分子機制尚不明晰，這也是團隊未來的研究方向。

“從臨床角度來說，這個研究為帕金森的診斷提供了一個新視角，這很難得。”郭紀鋒表示，實驗表明，犬嗅辨帕金森病的敏感性和特異性均較高，通過對這一現象的臨床轉化，團隊未來有可能開發具有臨床應用前景的診斷與鑒別診斷方法。

“傳統動物實驗多是先造模，給藥物或對動物做手術，然后觀察比較實驗組與對照組動物區別，會對動物造成一定的傷害。我們的動物實驗對動物沒有任何傷害，在動物為人類作貢獻的同時，我們對動物很友好。”高常青說。

◎ 來源|運動障礙