瑞芬太尼抑制老年病人經皮椎體后凸成形術中疼痛反應的半數有效濃度及95%有效濃度

阮姍 陳霞 楊雯 張鵬 桂波 渠磊秋

老年病人常因骨質疏松引發椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)，導致劇烈疼痛、活動受限，嚴重危害健康[1]。罹患OVCF的老年病人若行保守治療，需長時間臥床，易引發多種并發癥，而經皮椎體后凸成形術(percutaneous kyphoplasty，PKP)創傷小，能快速緩解疼痛，顯著提高生活質量，降低并發癥發生率，是治療OVCF最有效的方法[2]。 傳統的PKP多采用局部麻醉或氣管插管全身麻醉。當PKP病人僅接受局部浸潤麻醉時，局麻藥難以彌散入骨質，且球囊擴張等操作常致病人劇烈疼痛，降低病人滿意度，妨礙手術順利實施[3]。氣管插管全身麻醉雖能提供良好的手術條件，但老年病人心肺功能減弱，全身情況較差，麻醉風險大，導致術后蘇醒延遲以及急性心肺功能障礙發生率高，住院時間及住院費用增加[4-5]。瑞芬太尼作為一種超短效μ受體激動劑，不依賴病人肝腎功能，能被組織和血漿中非特異性酯酶分解，起效快、恢復迅速，很少影響認知功能[6]，已被應用于多種保留自主呼吸的監護麻醉(monitored anesthesia care, MAC)下短小手術的治療[7-9]。目前，對于瑞芬太尼抑制老年病人PKP術中疼痛反應有效濃度的研究尚未見報道。本研究旨在探討老年病人行PKP時，瑞芬太尼抑制因球囊擴張引發疼痛反應的半數有效濃度(median effective concentration,EC50)以及95%有效濃度(95% effective concentration,EC95)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究獲醫院倫理委員會批準[(2021)院倫審字第023號]，選擇擇期行MAC下PKP的老年病人，按手術先后順序依次進入本次試驗，病人均簽署知情同意書。納入標準：年齡≥60歲；美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅲ級；經臨床、影像學診斷為OVCF，有PKP手術指征。排除標準：嚴重心肺功能不全；對阿片類藥物過敏；有慢性疼痛病史或長期服用阿片類止痛藥物史；認知功能和語言交流障礙。

1.2 麻醉方法 所有病人由麻醉科同一名高年資主治醫師實施麻醉，同一組手術醫生實施手術。入室后監測心電圖、SpO2、上肢無創血壓、心率、呼吸頻率。開放上肢外周靜脈通路，輸注乳酸鈉林格氏液。經儲氧面罩吸氧，新鮮氧流量為3 L/min，靜注地塞米松10 mg、托烷司瓊5 mg預防惡心嘔吐，并靜注芬太尼0.5μg/kg。于俯臥位下行1%利多卡因10 mL局部浸潤麻醉。手術開始前5 min開始靶控輸注(targeted-controlled infusion,TCI)瑞芬太尼(批號10A11201，湖北宜昌人福藥業有限公司)，骨水泥開始注入時停止瑞芬太尼TCI。按序貫法確定瑞芬太尼血漿靶濃度，首例病人血漿靶濃度為1.44 ng/mL,相鄰靶濃度之比為1.2。病人在球囊擴張時，疼痛數字評價表(NRS)評分>3分為陽性反應，反之則為陰性反應。出現陰性反應表明瑞芬太尼靶濃度發揮有效鎮痛作用，下一例病人則降低一個濃度梯度；相反，當病人出現陽性反應時表明瑞芬太尼靶濃度未產生有效鎮痛，下一例病人則升高一個濃度梯度。以此類推，直到出現6個由陽性到陰性的交叉點為止。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要觀察指標：瑞芬太尼有效抑制球囊擴張時NRS評分的EC50、EC95。NRS評分：0分表示完全無痛，鎮痛效果優；10分表示難以忍受的疼痛，鎮痛無效；0～3分視為鎮痛滿意。

1.3.2 次要觀察指標：局部浸潤麻醉開始時間記為手術開始時間。觀察術前1 d(T0)、擺俯臥位時(T1)、手術開始時(T2)、骨水泥注入時(T4)、手術結束時(T5)以及術后4 h(T6)NRS評分。記錄病人心動過緩、呼吸抑制、惡心嘔吐等并發癥發生情況。

2 結果

2.1 一般資料 共依次納入20例老年病人，男3例，女17例，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級，年齡66～93歲，平均(80.75±6.70)歲，平均BMI為23.49±3.42，平均手術時長為(31.25±5.12)min，均順利完成手術。

2.2 各時間點NRS評分比較 與T0時點相比，T1～T6的NRS評分均顯著下降(P<0.05)。見表1。

表1 20例病人各時點NRS評分[M(P25，P75)，分]

2.3 瑞芬太尼抑制因球囊擴張引發疼痛反應的EC50、EC95對6對陽性反應至陰性反應交叉點的瑞芬太尼靶濃度進行計算，瑞芬太尼抑制因球囊擴張引發疼痛反應的EC50為(1.01±0.14)ng/mL。見圖1。應用Probit概率分析法計算瑞芬太尼抑制因球囊擴張引發疼痛反應因EC50為0.950 ng/mL(95%CI：0.768～1.103 ng/mL)、EC95為1.179 ng/mL(95%CI：1.049～4.595 ng/mL)。見圖2。

注：黑色箭頭表示陽性反應至陰性反應交叉點；“1.01”為瑞芬太尼抑制因球囊擴張引發疼痛反應的EC50平均值圖1 20例病人術中瑞芬太尼TCI序貫圖

圖2 20例病人瑞芬太尼TCI效價強度分析圖

2.4 不良反應發生情況 20例病人術中無心動過緩發生；有1例發生呼吸抑制，SpO2最低降至90%，經囑深呼吸，輕抬下頜后，SpO2回升至100%；有4例(均為女性)術后由俯臥位翻轉成仰臥位時感惡心，嘔吐少許胃內容物，靜注氟哌利多1～2 mg后癥狀明顯緩解。

3 討論

序貫法試驗是研究藥物EC50和EC95的簡便方法，可以較敏感地反映藥物濃度與效應間的量效關系[10]。與恒速泵注給藥模式相比，TCI特點是起效快、維持平穩且可控性好，適用于時間短、刺激大且變化迅速的手術[11]。Caron等[12]研究發現，瑞芬太尼TCI對行清醒纖維支氣管鏡檢查的危重病人安全有效。黃鑫等[13]研究發現，PKP中球囊擴張時病人疼痛評分最高，因此本研究以球囊擴張時老年病人NRS評分為主要觀察指標，結果提示瑞芬太尼TCI能顯著改善PKP術中的疼痛評分，其有效抑制因球囊擴張引發疼痛反應的EC50為0.950 ng/mL，EC95為1.179 ng/mL。

瑞芬太尼臨床常用TCI濃度為1～6 ng/mL，具體濃度依手術類型、病人一般情況而定。在聯合使用右美托咪定時，1～3 ng/mL瑞芬太尼靶控濃度可保障眼科手術順利實施[14]。序貫法要求相鄰靶濃度之比在1～1.5之間為宜，本研究在預試驗結果基礎上，結合老年病人藥代動力學特點，將首例病人瑞芬太尼靶濃度設定為1.44 ng/mL，相鄰靶濃度之比設為1.2，結果顯示20例老年病人均順利完成手術，術中血流動力學平穩，僅1例發生輕度呼吸抑制。Kang等[15]在探討羥考酮抑制成年病人氣管插管反應時，采用序貫法試驗，提出需滿足6個陰性反應至陽性反應交叉點。本研究亦設定需6個陽性反應至陰性反應交叉點，結果顯示瑞芬太尼有效抑制老年病人PKP術中球囊擴張引發疼痛反應的EC50、EC95分別為0.950 ng/mL、1.179 ng/mL。

本研究存在以下不足之處。首先，20例老年病人年齡跨度較大，藥效學存在一定差異，未來擬細分年齡范圍，更精準探討瑞芬太尼有效抑制不同年齡段老年病人PKP術中球囊擴張引發疼痛反應的EC50、EC95。其次，瑞芬太尼血漿靶濃度是通過Minto藥代動力學模型算得的預測值，并非實際血漿濃度，存在一定偏差，但并不影響臨床應用。

綜上所述，瑞芬太尼TCI可顯著抑制老年病人PKP術中疼痛反應，其抑制球囊擴張引發疼痛反應的EC50為0.950 ng/mL，EC95為1.179 ng/mL。