替羅非班序貫雙抗治療急性非房顫醒后缺血性腦卒中的臨床效果*

周長青,韓裕富,高 唱

(重慶醫科大學附屬璧山醫院神經內科 402760)

醒后缺血性腦卒中(wake-up ischemic stroke,WUIS)指患者在睡覺前無新發腦卒中癥狀，在覺醒后患者本人或別人發現其出現言語不利、肢體無力和麻木、昏迷等新發腦卒中癥狀，CT未見出血[1]。有報道發現，WUIS的患者臨床癥狀重或預后差，容易發生病情進展[2]。因WUIS患者確切的發病時間無法確定，目前將“最后看起來正常”的時間作為此類患者的起病時間(通常是患者開始睡覺的時間) 。按上述方法計算，多數WUIS患者的發病時間窗大于6 h，在沒有高級神經影像評估之前就錯過了溶栓或者取栓的時間窗。

替羅非班是一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，作用于血小板聚集過程的最終通路而發揮抗血小板作用[3]。其主要機制是通過占據受體的結合位點，阻止血小板與黏附蛋白相結合，實現特異且快速地抑制血小板聚集。替羅非班目前已經廣泛應用于心肌梗死等心血管疾病[4-5]。2019年中國腦卒中協會發布了《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》，規范了其在缺血性腦血管疾病中的應用[6]。醒后腦卒中是一類特殊類型的腦卒中，多為動脈粥樣硬化所致的缺血性腦卒中。近年來，有較多臨床研究發現替羅非班在動脈粥樣硬化腦血管疾病中的有效性。因此，本研究擬針對急性非房顫WUIS患者，通過早期使用替羅非班，探索其有效性和安全性，為非房顫WUIS患者的治療提供新的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會審查批準，選取本院2020年3月至2021年12月急性非房顫WUIS患者90例為研究對象，且均經頭CT檢查排除出血或頭顱核磁共振(MRI)明確為缺血性腦卒中。納入標準：年齡為45～74歲；患者均在睡眠中發病，而且符合2018年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》標準[7]；從“最后看起來正常”的時間算起，發病不超過12 h；美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)評分4～25分；既往腦梗死改良Rankin量表(mRS)評分<2分；告知患者本人及家屬本臨床研究目的及意義，并且簽署同意書。排除標準：年齡>74歲或<45歲患者；既往有房顫病史或者入院時診斷為房顫的患者；行血管內治療、靜脈溶栓治療；既往腦出血病史者、既往腦梗死(mRS≥2分)；頭頸CT血管造影(CTA)提示為大血管病變，或頭MRI提示為大面積腦梗死患者；存在嚴重全身合并癥者、顱內腫瘤的患者。2組患者的一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

通過隨機數字表方法對入組患者進行隨機分組，分為替羅非班序貫治療組(治療組)和雙抗(阿司匹林和氯吡格雷)治療組(對照組)，各45例。治療組患者首先給予替羅非班治療48 h，之后換用雙抗(阿司匹林聯合氯吡格雷)序貫療法進行治療19 d，再之后改單抗維持(阿司匹林或氯吡格雷)治療。替羅非班(山東新時代藥業有限公司生產)按以下方案給藥：先靜脈注射0.4 μg·kg-1·min-1，維持30 min，之后改為以0.1 μg·kg-1·min-1靜脈泵維持，共持續48 h。替羅非班結束前4 h時，開始服用雙抗。雙抗定義為：阿司匹林腸溶片(100 mg)聯合硫酸氫氯吡格雷(75 mg)。對照組患者入組后首先接受阿司匹林100 mg聯合氯吡格雷75 mg治療21 d，之后改為單抗維持治療。2組患者中使用的阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷均為拜耳有限公司生產，且每天服用1次。2組患者均同時接受一般治療，包括神經保護劑、改善側支循環藥物、他汀類藥物、神經康復等治療。治療期間同時監測患者血常規、凝血功能、血糖、肝腎功能等指標變化情況，若有異常積極給予相應處理。

1.3 觀察指標

1.3.1有效性指標

分別對入組時，治療7、14、30 d分別對患者進行NIHSS評估，運用mRS在治療第90天時評價患者神經功能恢復情況。

1.3.2有效性指標判斷

2組臨床療效判定參照NIHSS評分標準：(1)基本治愈：NIHSS評分減少91%～100%，病殘程度0級；(2)顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；(3)進步：NIHSS評分減少18%～45%；(4)無變化：NIHSS評分減少<17%或增加<18%；(5)惡化：NIHSS評分增加≥18%，包括死亡。顯效=基本治愈+顯著進步，有效=進步，總有效=基本治愈+顯著進步+進步，無效=無變化+惡化。

1.3.3安全性指標

統計2組患者顱內出血轉化、血小板減少、胃腸道出血、皮下出血、牙齦出血等不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 2組患者NIHSS評分及mRS評分比較

治療前2組患者NIHSS評分及mRS評分比較差無異統計學意義(P>0.05)；治療后7、14、30 d，2組患者NIHSS評分均有所下降，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后90 d治療組患者mRS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者NIHSS評分及mRS評分比較分，n=45)

2.2 有效性評估

2組治療后均有一定療效，治療組顯效、有效、總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 不良反應

治療期間，2組均無死亡病例。治療組中，1例患者出現無癥狀性出血轉化(入組NIHSS評分>20分)，2例患者出現少許牙齦出血；對照組中，1例患者出現少許牙齦出血，1例出現非大量的消化道出血，2組間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者均未出現明顯血小板減少、肝腎功能異常等不良反應。

表2 2組臨床療效比較[n(%)，n=45]

3 討 論

WUIS是發病時間無法確定的一類特殊類型腦卒中。因患者確切的發病時間無法確定，因此部分患者可能在溶栓時間窗之內，有報道使用小劑量的阿替普酶進行溶栓治療，但因實驗組與對照組比較結果無明顯的差異，試驗提前終止[8]。另有研究使用血管內支架取栓治療WUIS，但大部分基層醫院還不能實現術前缺血半暗帶的評估和急診介入手術治療[9]。還有研究提出針對WUIS患者采用MRI的DWI和FLAIR的不匹配作為溶栓的指征[10-11]。但部分基礎醫院沒有MRI，部分三甲醫院也沒有開展急診MRI，而且其中還有一部分WUIS患者可能是房顫引起的腦栓塞，溶栓效果可能較差。因此，目前臨床上尚無一種針對急性非房顫WUIS患者的有效的治療手段。

急性非房顫WUIS是在睡眠中發病，大部分患者為動脈粥樣硬化性所致，尤其是穿支動脈粥樣硬化很常見。早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)[12]也容易出現在這些患者中，進而增患者的致殘率。替羅非班通過拮抗血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，發揮特異且快速的抑制血小板聚集作用[13]。在2019年發布的《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》[6]和2021年發布的《穿支動脈粥樣硬化病中國專家共識》[14]均提出早期使用替羅非班可改善進展性腦卒中和早期神經功能惡化及3個月預后。

本研究發現，通過早期使用替羅非班治療并序貫雙抗治療，急性非房顫WUIS患者的神經功能缺損癥狀得到了顯著的改善。既往張學敏等[14]和李艷玲等[15]報道，替羅非班能夠改善WUIS患者的預后，與本研究的結果基本一致，但這2個研究均未排除房顫所致的心源性腦卒中患者。因WUIS多為動脈粥樣硬化性所致，但仍有部分患者為房顫所致的心源性腦栓塞。替羅非班為靜脈使用的抗血小板藥物，從藥物作用機制推測其在心源性腦卒中中效果可能較差，目前專家共識未推薦替羅非班在房顫患者中使用[6]。此外，該2個研究未排除重癥患者，因重癥患者可能存在陣發性房顫和較大粥樣斑塊脫落所致的動脈到動脈栓塞可能，而這類患者可能更適合機械取栓[16]。因此，本研究排除存在房顫和重癥患者(NIHSS評分>25分)進行研究，針對性更強。本研究發現，治療組較對照組并未增加顱內出血轉化和消化道出血的發生。這與張學敏等[14]和李艷玲等[15]報道基本一致[14-15]。最近發表的meta分析也發現，靜脈持續給予替羅非班能夠改善急性缺血性腦卒中患者的預后，不增加患者的出血風險[17]，與本研究的結果也基本一致。

綜上所述，本研究針對急性非房顫WUIS患者，通過早期使用替羅非班治療并序貫雙抗治療，結果發現患者的神經功能缺損癥狀得到了有效改善，而且不增加出血風險等不良事件發生，為非房顫WUIS患者的治療提供新臨床證據。該治療方案具有潛在的臨床推廣價值，但本研究為單中心研究，且入組患者的樣本量相對有限、未進行前后循環的亞組分析，今后還需要更大樣本量、設計更加嚴格、隨訪時間更長的臨床研究來進一步驗證本研究的結果。