靜脈血栓栓塞癥患者口服抗凝藥物導致出血的多因素分析研究*

姚 莉，趙生俊，唐曉麗

(新疆醫科大學附屬中醫醫院:1.藥學部；2.肺病科，烏魯木齊 830000)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是一種由靜脈內血栓形成而引起靜脈阻塞性回流障礙的臨床常見病[1-2]。深靜脈血栓(deep venous thromboembolism,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)是VTE不同階段的表現形式。抗凝治療是VTE的主要治療方案。華法林是過去60年間臨床應用最廣泛的口服抗凝藥物，是維生素K拮抗劑。2013年之后，以Xa因子抑制劑利伐沙班及凝血酶Ⅱa因子抑制劑達比加群酯為代表的直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOAC)陸續應用于VTE的防治。根據近年來的臨床研究結果顯示，DOAC的抗凝有效性不劣于華法林，同時能降低抗凝相關出血風險[3]。雖然風險較低，抗凝藥物引起的出血仍然是治療中面臨的嚴峻問題之一。目前關于DOAC研究報道除了療效的對比外，多關注出血的發生率，文獻復習也多從理論角度闡述影響DOAC抗凝治療出血風險的因素[1]，而對于使用多個因素綜合評估DOAC抗凝治療出血風險則鮮有報道。本研究調查VTE患者口服抗凝藥物治療情況，并針對性地對出血發生患者進行回訪和用藥教育，擬從年齡、性別、族別、體重、診斷、腎功能、肝功能、凝血指標、用藥療程、合并用藥、基礎疾病等多個方面對出血的影響因素進行多因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年1月至2020年12月收治于本院肺病科和血管外科確診的VTE患者并給予DOAC治療，診斷標準[4-5]參照中國《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》(第3版)及2018版《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》。納入標準：(1)明確VTE診斷，患者長期使用DOAC利伐沙班、達比加群酯；(2)患者或患者家屬思維正常，具備語言溝通能力，能清楚理解并回答相關調查問題；(3)患者本人和家屬同意參加此次研究。 排除標準：(1)合并有血液病如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制，風濕系統疾病，急性重癥胰腺炎的患者；(2)服用抗凝藥物時間<72 h，用藥前后無肝腎功能和血常規監測的患者。

1.2 方法

調查人口學特征資料：包括年齡、性別、族別、體重；疾病特征：診斷、基礎疾病；抗凝藥物治療特征：品種、劑量、療程、其他合并用藥；患者實驗室檢查：腎功能、肝功能、血紅蛋白、血小板計數；藥品不良反應(ADRs)特征：出血部位、活動性出血的分類(大出血、臨床相關非大出血、小出血)、持續時間、止血措施和轉歸。

1.3 分組變量定義

腎功能異常，中度腎功能損傷：肌酐清除率30～50 mL/min;重度腎功能損傷:肌酐清除率15～<30 mL/min;肌酐清除率<15 mL/min避免使用DOAC，肌酐清除率>50 mL/min表示腎功能正常；肝功能異常,結合納入排除標準，肝功能異常定義為主要生化指標異常，如總膽紅素(TBIL)>2倍正常上限值(42 μmol/L)，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP)>3倍正常上限值(AST上限：135 U/L；ALT上限：120 U/L；AKP上限：360 U/L)。

1.4 依從性的評分標準

依從性的評分標準采用改良的Morisky量表[6]評價納入患者服用DOAC的依從性。量表含有8個條目：(1)您是否有時會忘記服用抗凝藥物？(2)在過去14 d內是否曾經忘服抗凝藥物? (3)當您覺得癥狀加重或出現其他癥狀時，是否未告知醫生自行減量或停用抗凝藥物？(4)當您外出旅行或長時間離家時，是否忘記隨身攜帶抗凝藥物？(5)昨天您忘記服用抗凝藥物了嗎？(6)當您覺得病情已得到改善時，您是否停止過服用抗凝藥物？(7)您認為按時按量服用抗凝藥物很困難嗎？(8)多長時間會有一次忘記服藥？其中1～7條目備選答案是或否，回答是賦分值為0，回答否賦分值1分，第8條備選項目為從不、偶爾、有時、經常、所有時間，分值依次記1.00、0.75、0.50、0.25、0分。量表滿分為8分，≥6分評估為依從性好，<6分評估為依從性差。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

本次研究共納入使用DOAC的患者301例，其中診斷PTE 209例，DVT 11例，PTE合并DVT 81例。服用利伐沙班259例，服用達比加群酯42例，其中27名患者先后使用過2種DOAC 。男121例(40.2%),女180例(59.8%)。合并特殊病情(腫瘤、消化道疾病)71例，合并使用特殊藥物(活血化瘀中藥、抗血小板藥物、非甾體抗炎藥物)73例。其中188例患者測定抗心磷脂抗體，14例為陽性(7.4%)。實際調查到的出血事件94例，評估為大出血7例，臨床相關非大出血42例，小出血45例。納入的患者中最常見的出血類型為消化道出血，包括消化道大出血3例，消化道臨床相關非大出血13例，便隱血26例。部分患者合并有多部位出血(如鼻血+便血、鼻血+牙齦出血等)。見表1。

表1 抗凝藥物及出血部位分布

2.2 單因素分析

本研究中聯合使用的特殊藥物主要為：祛瘀類中藥(主要為復方血栓通膠囊、復方川芎片、復方丹參滴丸、銀杏葉片、三七粉等)，抗血小板藥物(主要為阿司匹林和氯吡格雷)，非甾體類抗炎藥物(主要為依托考昔、塞來昔布、雙氯芬酸鈉、布洛芬)。合并特殊病情指患者合并腫瘤、消化系統疾病；根據患者是否出血分為出血組(n=94)和非出血組(n=207)，分析結果顯示使用DOAC后2組血栓性疾病診斷、抗心磷脂抗體、腎功能水平、合并使用特殊藥物、合并特殊病情、服藥依從性比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 影響抗凝治療出血的單因素分析[n(%)]

續表2 影響抗凝治療出血的單因素分析[n(%)]

2.3 影響抗凝治療出血的多因素logistic回歸分析

根據logistic回歸對自變量的要求,以是否發生抗凝治療出血為因變量(出血為1，未出血為0)。將血栓性疾病診斷(PTE合并DVT為1，單一PTE或DVT為0)、抗心磷脂抗體(陽性為1，陰性為0)、合并特殊病情(有為1，無為0)、合并使用特殊藥物(有為1，無為0)、腎功能(肌酐清除率30～50 mL/min為1，肌酐清除率>50 mL/min為0)、依從性(差為1，好為0)作為自變量帶入模型,進行多因素logistic回歸分析。結果顯示,影響抗凝治療出血的獨立危險因素為血栓性疾病診斷(OR=1.424)、合并使用特殊藥物(OR=2.233)、合并特殊病情(OR=1.615)、腎功能(OR=4.560)。見表3。

表3 影響患者抗凝治療出血的多因素logistic回歸分析

3 討 論

DOAC在藥動學、藥效學及使用便捷等方面具有一定優勢，目前部分研究提示DOAC如凝血因子Xa抑制劑沙班類藥物與傳統的華法林比較有較低的出血風險。meta分析顯示，房顫合并冠心病患者PCI術后抗凝，沙班類藥物組的大出血發生率也明顯低于華法林組[7]，但是抗凝治療中出血事件往往是無法避免。在使用DOAC治療時，大約有4%的患者出現大出血[8]。本次研究關注DVT的抗凝治療，將隱匿性出血病例統計到總出血病例中，總出血病例占比為31.3%，介于近期國內文獻報道的27.5%～48.3%[9-10]。在收集到的94例出血患者中，有消化道出血共42例(44.6%)，與文獻報道利伐沙班所致的出血部位主要以消化道出血為主相[9,11]一致。

國外相關研究報道服用利伐沙班后的出血風險因素包括年齡、性別、體質量、腎功能、用藥劑量及聯合用藥等情況等[12]。國內學者近期建立了利伐沙班出血患者群體藥物代謝動力學模型，提示腎功能和年齡影響出血人群體內藥物暴露量[13]。本研究采用多元線性回歸的方法剔除混雜因素，確定納入因素對抗凝治療出血的影響程度，結果顯示腎功能(OR=4.560)、合并使用特殊藥物(OR=2.233)、合并特殊病情(OR=1.615)、血栓性疾病診斷(OR=1.424)與治療出血顯著相關。而年齡、性別、族別、體重、肝功能、凝血指標、用藥療程這些因素對出血無影響。考慮由于納入研究因素及統計學方法的不同，本研究部分因素與文獻報道的一致。本研究顯示影響抗凝治療出血風險權重系數最高的因素為腎功能。Xa因子抑制劑的代表藥物利伐沙班，其代謝物66%經過腎臟排泄，28%經過糞便排出。對于中度腎功能損害的患者或重度腎功能損害的患者劑量需要減少至15 mg/d。達比加群酯的代謝物80%經過腎臟排泄，其對腎臟的依賴程度更高，中度腎功能損害的患者需要調整為220 mg/d,每天分2次。本研究未納入肌酐清除率<15 mL/min的特殊人群，且納入的腎功能不全患者根據肌酐清除率給予劑量的調整。即使降低劑量，回歸分析仍提示腎功能(OR=4.560)是抗凝治療出血風險權重系數最高的因素，考慮DOAC主要經肝臟代謝，經腎臟排泄。腎功能影響藥物的藥代動力學特征，腎功能損傷患者使用DOAC后藥物暴露量明顯增加，增加了出血風險。

合并使用特殊藥物(OR=2.233)是權重系數第2位因素，活血祛瘀類中成藥、抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥這些特殊藥物均有致出血的潛在風險，理論上與抗凝藥物聯合使用后出血風險相互疊加。2項meta分析顯示：DOAC聯用抗血小板藥物發生主要出血事件的相對風險分別為2.4[95%CI(1.2，4.8)]和2.5[95%CI(1.7，3.7)]，當DOAC與非甾體類抗炎藥合用時因胃腸道出血的住院率是健康人群的11倍。因此特殊患者同時具有動脈和靜脈血栓的高危因素采用DOAC及抗血小板藥物聯合治療時，需要動態評估患者的出血風險和血栓風險，進行個體化的差異治療。

合并特殊病情是出血風險權重系數第3位的因素，腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥是腫瘤患者在疾病進程中的常見并發癥和第二大死亡原因。腫瘤的部位、分期與出血事件相關，消化道惡性腫瘤如結腸、直腸、胰腺和膽管癌患者最常發生出血，活動性腫瘤患者是抗凝治療出血的高風險人群，抗凝治療外的因素如血小板減少和腫瘤侵犯器官或血管也是出血增加的原因。

梁婷等[9]報道血小板指數、PT值上升與抗凝血藥濃度呈正相關，相關文獻納入了凝血指標如PT、APTT、FIB、INR評估與出血的相關性。但是本研究納入患者僅有大出血的情況下及時入院檢測凝血指標，余臨床相關非大出血、小出血多發生在院外，無法及時進行實時凝血指標的檢測。其次國外相關研究顯示利伐沙班和達比加群酯在房顫治療中大出血事件方面差異無統計學意義(P>0.05)[14 ]，本研究納入使用2種DOAC的VTE患者，由于達比加群酯的治療組納入人數較少，樣本量有限未進行組間比較。此為本研究的局限性，所以希望進一步加大樣本量后進行研究確定。

目前DOAC一般均采用固定劑量口服，不需常規監測實驗室凝血指標來進行劑量調整。但伴隨DOAC的應用日漸廣泛，基于個體化給藥的原則，DOAC也需要明確的監測實驗室凝血指標來協助綜合評價抗凝效果。對DOAC的抗凝監測逐漸由“無須監測”轉變為“特殊情況下的監測”，如患者存在潛在的藥物相互作用、需緊急手術或侵入性操作、疑似或明顯出血、疑似服藥過量、嚴重血栓形成、腎或肝功能異常時測定藥物谷濃度來進行評估[12]。目前國內多家藥師參與管理的抗凝門診調研提示臨床藥師從不同抗凝藥之間的轉換、藥物相互作用、圍術期抗凝策略、抗凝藥物出血、出院用藥教育等方向提供個體化藥學監護和指導，保障及提高了患者的抗凝用藥安全性[15-16]。本研究僅對本院肺病科及血管外科收治的DVT患者進行了分析，病例來源單一，樣本量有限，結果可能存在一定的偏倚。希望下一步在DOAC谷濃度監測的基礎上，擴大樣本量開展多中心的前瞻性研究，以確定DOAC臨床用藥評價標準及出血風險模型預測，從而保障患者抗凝治療的安全、合理和延續。