肝硬化門靜脈血栓的危險因素分析及風險預測模型建立*

任小丹，郭 蒙，劉英豪，沈娜思，譙 敏

(重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科 400016)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門靜脈主干和(或)其分支形成的血栓，甚至血栓形成的范圍可以蔓延至腸系膜靜脈和脾靜脈[1]。失代償期肝硬化患者發生PVT的患病率為0.7%～20.0%[2-4]。常在體格檢查或篩查肝癌過程中偶然被發現，需要與惡性腫瘤導致的癌栓鑒別。研究發現失代償期肝硬化患者出現PVT會增加消化道出血及再出血率，增加肝移植術后并發癥發生率及病死率[5-6]。目前PVT的主要治療方案為抗凝治療，而失代償期肝硬化患者由于凝血功能異常，抗凝治療可能會增加其發生內臟出血的概率，抗凝治療難以標準化，治療效果也不夠理想[1,5,7]。因此早期識別可能導致PVT形成的危險因素，并給予預防性措施，防止PVT形成，對患者預后改善起著重要作用。失代償期肝硬化患者出現PVT通常無特異性臨床表現，容易漏診。目前還缺少精準預測肝硬化患者出現PVT風險的模型[1]。本研究通過回顧性分析2018年1月至2021年1月就診于本院的268例失代償期肝硬化患者的臨床資料，以期能找到PVT形成的獨立危險因素，進一步為PVT的早發現、早診斷、早預防及早治療提供依據，減少肝硬化患者并發癥的發生率，延緩生存期，改善預后，提高患者生存質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年1月就診于本院的268例肝硬化患者的臨床資料，將肝硬化合并PVT的134例患者作為試驗組，即PVT組，將同一時期肝硬化無PVT的134例患者作為對照組，即非PVT組。本研究經過本院倫理委員會批準，符合醫學倫理學規定(審查批號：2021-569)。納入標準：(1)年齡大于18周歲；(2)根據2019年《肝硬化診治指南》[8]診斷標準確診為肝硬化失代償期；(3)不合并惡性腫瘤、布加氏綜合征，無肝移植；(4)臨床資料完善；(5)PVT組患者經多普勒超聲、增強計算機X射線體層照相術(computerized tomography，CT)或磁共振成像中至少1項診斷為PVT形成，而非PVT組患者經影像學檢查皆未發現PVT形成。排除標準：(1)年齡大于80周歲；(2)合并有嚴重基礎病；(3)合并血友病、紫癜及除自身免疫性肝病外的其他自身免疫性疾病；(4)妊娠狀態或哺乳期婦女；(5)嚴重肢體活動障礙；(6)6個月內出現過腦卒中；(7)3個月內動過需氣管插管下全身麻醉的大手術。

1.2 檢測指標

收集包括患者性別、年齡、基礎疾病、輸血史、癥狀、體征、并發癥、入院時的實驗室檢查、影像學檢查、Child-Pugh評分及彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)評分。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料的比較

收集2組的一般資料，2組性別、年齡、民族、病因構成、BMI、吸煙史及行經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)史比較，差異無統計學意義 (P>0.05)。而住院時間、輸血史、脾切除術史、非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers，NSBBs)使用史及內鏡下治療史差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者的一般資料比較(n=134)

2.2 血清學及影像學檢查的比較

PVT組和非PVT組的白細胞(white blood cells,WBC)、血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)、血小板(blood platelets，PLT)、血清清蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin,TB)、肌酐、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、血清鉀離子、血清鈉離子、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)、凝血酶原活動度(Prothrombin time activity,PTA)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)比較差異無統計學意義(P>0.05)，而天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、纖維蛋白降解產物(fibrinogen degradation products，FDP)、D-二聚體、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及門靜脈主干內徑(diameter of main portal vein，DPV)比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者的血清學和影像學指標[M(P25,P75)，n=134]

續表2 2組患者的血清學和影像學指標[M(P25,P75)，n=134]

2.3 癥狀及并發癥的比較

PVT組和非PVT組僅在腹痛史上的差異有統計學意義(P<0.05)，而在腹水史、低鉀血癥、低鈉血癥、肝性腦病、上消化道出血病史、腹膜炎病史、肝腎綜合征及住院期間死亡率上的差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者的癥狀及并發癥的比較[n(%)，n=134]

2.4 肝臟儲備功能的比較

PVT組和非PVT組Child-Pugh分級、MLED評分差異無統計學意義(P>0.05)，但非PVT組中患者肝功能為Child-Pugh C級的比例較PVT組更高，為30.6%；而PVT組和非PVT組在入院24 h內DIC評分上差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者的肝臟儲備功能比較(n=134)

2.5 失代償期肝硬化合并PVT的危險因素方面多因素分析

將上述差異有統計學意義(P<0.05)的資料作為單因素納入多因素logistic回歸模型中分析，提示FIB升高、有脾切除史、DPV增加及DIC評分升高是PVT形成的獨立危險因素，而服用NSBBs是PVT形成的保護因素，見表5。

表5 多因素logistic回歸分析結果

將上述5個獨立的相關因素納入預測模型后建立失代償期肝硬化PVT形成風險的個體化列線圖預測模型(圖1)。列線圖的應用如下：根據該圖，可以查到每個預測指標相對應的分數值并記錄為總分，圖中最后一行與總分相對應的預測概率是失代償期肝硬化患者發生PVT的風險(范圍0～1)。

圖1 失代償期肝硬化后PVT形成風險的個體化列線圖預測模型

2.6 失代償期肝硬化后PVT形成風險預測模型的評價檢驗

2.6.1區分度

上述建模所得的受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線下面積(AUC)為0.832 [95%CI( 0.784,0.880)，P<0.001]，該值大于0.5，Cutoff值為 53.7%(相應截斷點對應的敏感度為76.1%，特異度為77.6%，陽性似然比為3.397，陰性似然比為0.308)，表明上述預測模型預測患者是否出現PVT的價值較高。見圖2。

圖2 失代償期肝硬化后PVT形成風險預測模型ROC曲線

2.6.2校準度

對上述預測模型建立校準曲線，橫坐標是預測模型對失代償期肝硬化患者PVT形成的可能性預測值，縱坐標是失代償期肝硬化患者實際形成PVT的發生率，對角線是擬合線；可以看到預測模型校正前后的校準曲線與擬合線基本一致，表明模型擬合度好，見圖3；同時對預測模型進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗(簡稱“H-L檢驗”):χ2=11.128，P=0.195,再次證明建立的預測模型的擬合度較好。

圖3 失代償期肝硬化后PVT形成風險預測模型的校準曲線

2.6.3臨床有效性

畫出預測模型的DCA曲線(圖4)，當閾概率在5%～88%范圍內，患者凈獲益都比圖中的2條極端曲線高，說明該范圍內具有臨床有效性。經上圖ROC分析得到的截斷值(53.7%) 也在該預測模型臨床決策曲線閾概率范圍內，因此可見該預測模型具有臨床有效性。進一步分析可知，若經預測模型計算出PVT形成風險大于53.7%時即采取相應的干預措施，在建模人群中可有26%的凈獲益率。

2.6.4預測模型的具體應用

以某失代償期肝硬化患者為例：測得該患者DPV為15 mm，血清FIB 3.5 g/L，DIC評分2分，有脾切除史及服用NSBBs史，根據所建立的列線圖預測模型預測該患者PVT形成風險為82%(>53.7%)，此時根據DCA曲線，應當采取干預措施，進行預防性抗凝治療，降低患者形成PVT的風險。

圖4 失代償期肝硬化后PVT形成風險預測模型DCA曲線

3 討 論

大量臨床資料表明[9-11]，脾切除術與肝硬化患者PVT形成的風險密切相關。脾切除術后肝硬化患者PVT發生率約為22%[9-10]，本研究結果與此類似。脾切除術后PVT形成的風險增加，主要原因來源于兩個方面[9-11]，一方面是血流動力學方面的因素，脾切除后，脾靜脈殘端成為一個沒有血流的盲端，容易形成血栓，如同河流中水不流動，水中的固體渣質會沉積下來形成淤泥。另一方面是脾切除術后PLT升高及質量異常，血管中PLT積聚形成血栓。脾全切與脾部分切除術后PVT形成的概率是不一樣的。值得關注的是，脾全切除術后脾靜脈殘端形成血栓的概率非常高，但門靜脈主干及分支、腸系膜上靜脈等部位血栓形成概率會低很多。脾部分切除術后由于留下了部分脾臟及其血管的流入及流出道，有血流動力的血管不容易形成血栓，因此，脾部分切除患者在血流動力學方面能夠大大減少血栓的形成。同時，剩余部分脾臟使得術后患者PLT水平能夠基本維持在正常水平，也減少了PLT的聚集，減少血管內血栓形成。因此在肝硬化伴明顯脾功能亢進的患者中行脾切除術需要關注術后如何預防PVT形成。

肝硬化時由于肝小葉失去正常生理結構及肝內纖維組織增生，導致肝血竇破壞、血管迂曲閉塞及門靜脈高壓，引起門脈增寬，最終降低門靜脈流速[4]。多項文獻研究通過多普勒超聲發現當肝硬化患者的門靜脈血流速度<15 cm/s時發生PVT的風險將增加10倍以上[12-14]。而NSBBs是肝硬化失代償期治療門靜脈高壓癥的常用藥物，國內有文獻報道它可降低門靜脈流速導致PVT發生率增高[4,15]，但本研究得出的結論是，服用NSBBs可減少失代償期肝硬化患者發生PVT的概率。這可能是由于本研究在使用NSBBs的時長及劑量上不夠詳盡，且本次收集的資料為回顧性資料，存在一定的回憶偏倚，今后仍需更多的前瞻性研究來驗證結論。

1項meta分析顯示，D-二聚體是肝硬化診斷PVT形成的一個重要標志物，其濃度高低和血栓病情的嚴重程度相關，但特異性較低[16]。本研究發現DIC評分對預測失代償期肝硬化患者發生PVT有重要價值，該評分系統通過將PLT、D-二聚體、PT和FIB這4個參數值對應的分值相加獲得[17]。值得一提的是該評分系統中的PT、FIB及D-二聚體在單因素統計學上的差異有統計學意義，但納入回歸模型中分析中僅提示FIB是PVT形成相關的獨立影響因素，它作為血液中含量最高的凝血因子，主要由肝臟合成。FIB在凝血和纖溶2個系統中既是凝血酶作用的底物又是高濃度纖溶酶的靶物質，可在凝血酶的作用下轉變為纖維蛋白，使血液凝固。FIB還能與PLT表面的膜蛋白結合，使PLT激活，促進PLT聚集，使機體處于高凝狀態，有利于PVT形成。同時，FIB升高導致機體繼發纖溶亢進，引起D-二聚體水平升高[4,11,17]。綜上，血清中FIB水平會對PT、APTT、D-二聚體都會有影響，故凝血指標中FIB的影響作用較其他指標更大。由于DIC評分已經包括常規的凝血參數，本研究探討了DIC評分作為預測失代償期肝硬化患者PVT發生的價值，與其他凝血相關的單項預測因素比較，DIC評分預測PVT的診斷價值良好，值得一步研究分析。

根據《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(2020年)》[1]，目前對于可能發生失代償期肝硬化后PVT形成的高危患者(包括準備行肝移植手術的患者、有癥狀的急性閉塞性PVT患者、PVT影像學進展的患者及有腸系膜缺血風險的患者)，若無明顯禁忌應盡早啟動抗凝治療，有助于延長生存率。但是，對于肝硬化患者來說抗凝治療在預防血栓形成的同時又面臨著較健康人群更高的出血風險。如何精準地判斷哪些肝硬化患者需要早期的臨床干預值得深思。同時，目前尚缺乏肝硬化后PVT形成風險預測模型的相關研究。本研究通過建立失代償期肝硬化患者PVT形成的列線圖預測模型，根據患者既往史、實驗室及影像學檢查、入院DIC評分預測其發生PVT的概率，對失代償期肝硬化人群建立個體化、精準化治療。在本研究中將 ROC曲線的截斷值53.7%作為 DCA 曲線的閾概率值時，患者的臨床凈獲益率高于不采取或全部采取干預的2種極端方式，這也提示當模型預測出患者PVT風險高于53.7%后，若立即采取干預措施，會使患者從臨床中獲益，低于53.7%時可通過定期體檢動態觀察是否形成PVT。

模型的不足之處：列線圖中有一半以上的獨立危險因素為連續型變量，缺少簡潔性，為方便模型的臨床應用后期可考慮將其轉換為分類變量；另外，住院期間患者指標是動態性變化的，是否需要在出院時進行再一次評估還有待驗證。若還能納入多個中心的前瞻性的研究，增大樣本量，同時反復內外部交叉驗證，能夠進一步強化并完善風險預測模型。此外，在未來更多的研究中還應更大程度地優化成本效益。總之，失代償期肝硬化合并PVT的發病機制復雜，目前仍未完全闡明，今后還需要收集更多相關病例進一步研究。

PVT是肝硬化患者出現的嚴重并發癥之一，會延長患者的住院時間，增加住院費用和加重醫療負擔。本研究通過多因素logistic回歸分析得出，血清FIB升高、DPV增加、既往有脾切除術史、入院后DIC評分高會增加失代償期肝硬化患者PVT形成的風險，而使用NSBBs藥物可減少失代償期肝硬化患者罹患PVT的概率。通過建模得到預測肝硬化患者是否出現PVT的危險得分方程：Logit(P)=0.528×FIB(g/L)+2.166×n1(脾切除術史，有n1=1，無n1=0)+0.267×DPV(mm)-0.980×n2(NSBBs使用，有史n2=1，無n2=0)+0.527×DIC評分-6.632(常量)。此預測模型ROC AUC為0.832[95%CI:(0.784,0.880)，P<0.001]，預測模型校正后的校準曲線擬合度好(H-L檢驗:χ2=11.128，P=0.195)，表明上述多因素預測失代償期肝硬化患者是否出現PVT的價值較高，而該預測模型的DCA曲線表明當閾概率值設為53.7%時，建模人群中有26%的凈獲益率。故此預測模型在臨床工作中可能有一定的應用價值。