活心丸治療心血管疾病的研究進展*

惠稼祺，信琪琪，袁蓉，繆宇，徐鳳芹，叢偉紅

（1.中國中醫科學院西苑醫院心血管病實驗室，北京 100091；2.中國中醫科學院西苑醫院國家中醫心血管病臨床醫學研究中心，北京 100091；3.中國中醫科學院老年醫學研究所，北京 100091；4.中國中醫科學院研究生院，北京 100091）

心血管疾?。–VDs）是導致世界人口死亡的主要原因[1]。2019 年全球疾病負擔研究顯示，近30 年來，全球CVDs 患病率呈上升趨勢，由CVDs 引起的死亡、殘疾人數顯著增加[2]，CVDs 的防控診療面臨著巨大挑戰。臨床上常見的CVDs 例如冠心病心絞痛、急性心肌梗死（AMI）的表現與中醫“心悸”“怔忡”“胸痹”“心痛”“厥心痛”“真心痛”描述類似，病機屬本虛標實。張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》有言“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也”?！瓣栁㈥幭摇奔葱乇缘幕静C，“陽微”即本虛，指上焦陽虛，胸中陽氣不振，“陰弦”即標實，指陰寒太盛，濁陰內結，瘀血阻滯[3]，因此益氣活血法在CVDs 臨床治療中越來越受到重視。

目前CVDs 的治療方法主要包括藥物治療、手術治療等，根據CVDs 的誘因、臨床表現、病情輕重以及心臟病變的不同，其治療方式也有很大差異，一般在治療原發病的同時，采取抗缺血、抗血栓、擴張血管、強心或利尿等治療手段。研究表明，目前治療冠心病的中成藥大多以活血化瘀為主，有的輔以理氣止痛，有的偏重補益氣陰，包括復方丹參片、復方丹參滴丸、地奧心血康膠囊、通心絡膠囊、穩心顆粒、樂脈顆粒等[4]，但同時兼具益氣活血與溫經通脈作用的中成藥少有涉及。中成藥制劑活心丸具有益氣活血、溫經通脈的功效，被廣泛用于冠心病心絞痛等CVDs 的治療。全方由人參、靈芝、附子、紅花、人工麝香、體外培育牛黃、熊膽、珍珠、蟾酥、冰片組成，方中人參、附子、靈芝共為君藥，益氣強心，補陽消陰。臣以紅花、麝香、牛黃配伍，開心脈，祛瘀滯，定驚醒神，為治心腹暴痛之佳品。珍珠、熊膽、蟾酥、冰片同入心經，共奏清心、解毒、止痛、開竅、安神之功，共為佐藥。諸藥合用，補散并行，芳香辟穢兼行瘀通脈，開心脈、祛瘀滯、補心血、益心氣、助心陽、安心神，共奏益氣活血、溫經通脈之效。本文從心臟保護的角度，對活心丸治療CVDs 的臨床應用及作用機制研究進展進行綜述。

1 活心丸在CVDs 方面的臨床研究

1.1 冠心病心絞痛——緩解心絞痛癥狀，保護心肌功能 冠心病心絞痛是由于暫時性心肌缺血引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征[5]。梅冬環等[6]觀察了活心丸治療43 例冠心病心絞痛患者的臨床療效，患者治療1 個月，結果顯示活心丸可有效緩解患者的臨床癥狀，降低超敏C 反應蛋白、血清氨基末端B 型腦鈉肽前體水平，保護心肌功能，逆轉心功能損傷。段小春等[7]發現在西藥常規治療的基礎上加用活心丸，治療8 周后可以有效改善慢性穩定性冠心病患者的心室收縮功能。段文慧等[8]進行了1 項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，觀察活心丸（濃縮丸）治療131 例冠心病穩定型心絞痛（氣虛血瘀證）患者的有效性和安全性，活心丸可以改善心肌缺血，減輕心絞痛癥狀，并且可以提高患者的生活質量，未見明顯的不良反應。梁曉鵬等[3，9-10]進行了多中心、隨機、雙盲、安慰劑的對照臨床研究，患者治療8 周，結果顯示活心丸能夠明顯改善心絞痛癥狀和發作的持續時間，緩解心絞痛疼痛程度，減少患者硝酸甘油的日常使用量。綜上，在西醫常規治療的基礎上聯合中成藥活心丸治療，可以有效緩解患者的臨床癥狀，保護心功能，控制病情的發展和預后，比單用西藥治療成效明顯，且無明顯的不良反應。

1.2 AMI——降低再灌注損傷，延緩心室重構 AMI是CVDs 中的嚴重類型[11]，隨著手術及藥物治療手段的發展，AMI 的臨床療效已有顯著提升，但仍面臨支架植入術后慢血流、無復流等情況，且心肌損傷的發生機制復雜，涉及炎癥因子的釋放、氧化還原反應等多種病理機制，亟待開發新的治療手段[12]。陽成俊等[13]觀察了活心丸聯合西藥治療對34 例AMI患者心功能的影響，對照組采用西藥常規治療，治療組加用活心丸，持續治療14 d，結果表明活心丸聯合西藥可改善AMI 患者的血管內皮功能，調節冠狀動脈血液循環，降低心肌血液再灌注損傷，加快心功能恢復，且具有一定的安全性。

1.3 慢性心功能不全——改善臨床癥狀，延緩疾病進展 慢性心功能不全是各種CVDs 的終末期表現，也是最主要的死亡原因。臨床研究表明，對于既往有心肌梗死（MI）病史并伴有心功能不全的患者，活心丸能夠有效緩解其臨床癥狀[3，9-10]。閆思雨等[14]對478 例冠心病穩定性心絞痛伴或不伴有心功能不全患者進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗研究，活心丸用藥8 周后，合并有心功能不全的患者顯效率為45.24%，而心功能正?；颊唢@效率為18.54%，提示活心丸治療冠心病合并心功能不全患者的療效優于心功能正常者。

1.4 調節血壓——降低CVDs 發生風險，改善預后血壓是影響CVDs 發生和預后的重要因素，隨著血壓升高，心腦血管疾病的發生風險顯著增加，與正常血壓相比，高血壓病1 級患者發生冠心病和卒中的風險增加[15-16]。控制血壓可能是減少CVDs 發生和降低早死風險的潛在靶點。段小春等[7]研究發現活心丸在一定程度上可以調節冠心病患者的血壓，西藥治療組患者的血壓值在治療前后無明顯差異，而活心丸治療8 周后患者血壓較前降低20～30 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），表明活心丸可有效調節血壓，降低CVDs 發生風險，進一步改善冠心病的長期預后。但活心丸對于血壓的具體調控水平和范圍，以及劑量與血壓之間是否具有相關性尚無確切的大規模臨床應用經驗和證據，因此，活心丸對CVDs 患者在血壓調節方面的作用及安全性仍有待進一步研究。

1.5 調控靜息心率——降低CVDs 發生風險，改善預后 心率與CVDs 的發生發展有著密切聯系，冠心病患者靜息心率應控制在55～60 次/min，心率升高是冠心病或慢性心力衰竭患者并發CVDs 的公認危險因素。研究表明，靜息心率高的人罹患冠心病、心源性猝死、心力衰竭、心房顫動、中風、腫瘤和全因病死率的風險增加[17]。臨床研究表明，活心丸對靜息心率有一定的調控作用。段小春等[7]研究發現活心丸聯合西藥常規治療8 周，患者治療后靜息心率維持在55～65 次/min，而單純西藥治療后靜息心率在56～74 次/min，比單純應用西藥治療在一定程度上更能使冠心病患者的靜息心率維持在安全范圍內，降低不良心血管事件發生風險，改善冠心病的長期預后。

2 活心丸在保護心臟方面的藥理作用

2.1 改善心肌纖維化 心肌纖維化主要與中重度的冠狀動脈粥樣硬化性狹窄引起的心肌纖維持續性或反復加重的心肌缺血缺氧相關[18-19]。對于異丙腎上腺素誘導的雄性Wistar 大鼠心力衰竭模型和雄性C57BL/6 小鼠急性心肌缺血模型，活心丸能夠通過抑制心臟組織轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smads信號通路活化，下調Smad2/3，減輕心肌損傷，逆轉心肌纖維化，減緩心力衰竭以及AMI 后心室重構的進展，從而改善預后[20-21]。

2.2 抗氧化應激和炎癥作用 氧化應激和炎癥在CVDs 的發生發展中起著中心作用。氧化應激與全身炎癥、內皮細胞增殖和凋亡以及血管收縮有關，引起內皮功能障礙，最終導致動脈粥樣硬化形成[22]。動脈粥樣硬化又進一步產生氧化應激和炎癥產物，由此形成惡性循環。調節氧化還原和炎癥機制來減少氧化應激和炎癥反應可以作為治療CVDs 的靶點。研究表明[20-21，23]，活心丸可有效改善由急性心肌缺血引起的心臟炎癥反應，延緩心室重構，保護心功能。對于異丙腎上腺素誘導的雄性Wistar 大鼠急性心肌缺血模型，與AMI 組相比，活心丸低劑量組[每只3 mg/（kg·d）]、高劑量組[每只9 mg/（kg·d）]灌胃10 d 后，血清中丙二醛（MDA）含量顯著降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著升高，Mac-2 結合蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 炎性因子的釋放減少，并抑制Toll 樣受體4/核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路，改善急性心肌缺血導致的氧化應激損傷和炎癥，從而改善心功能[23-24]。

2.3 抑制心肌細胞凋亡 細胞凋亡是AMI 及心肌缺血再灌注損傷的主要細胞損傷，可導致梗死面積擴大和心肌重構，是MI 后心律失常的重要原因之一[25-29]。Shen 等[21]通過構建AMI 小鼠模型研究活心丸在MI 中的保護作用及潛在機制，研究結果表明活心丸干預14 d 后，可通過抑制p53 信號通路降低AMI 誘導的心肌細胞凋亡，降低p53、B 淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）相關X 蛋白（Bax）表達，增加心肌組織Bcl-2 蛋白表達，改善AMI 小鼠的心功能，減緩AMI后的心室重構。

3 小結與展望

活心丸作為中藥復方制劑在多成分、多靶點、多機制治療CVDs 方面有著獨特的優勢，可通過抗心肌纖維化、抗氧化應激、抗炎和抑制心肌細胞凋亡等多種機制保護心臟，改善心功能，緩解冠心病心絞痛、AMI、慢性心功能不全的臨床癥狀，調節血壓和心率，有效治療CVDs，并降低不良心腦血管疾病的發生風險。

目前活心丸在保護心臟方面的基礎和臨床研究已經有了一些初步探索，但仍存在以下問題：1）在基礎研究方面，對活心丸在保護心臟方面的作用機制及信號通路的認知仍遠遠不夠，且活心丸的毒理研究、不良反應以及量-時-毒-效的關系仍值得進一步研究。2）在臨床研究方面，活心丸相關的臨床研究病種單一，拓展活心丸的臨床適用范圍缺乏證據支持，且臨床研究證據等級不高，樣本量小，缺乏高質量的大樣本、多中心、隨機、雙盲和前瞻性的臨床試驗。3）活心丸對于血壓的具體調控水平和范圍，以及劑量與血壓之間是否具有相關性尚無確切的大規模臨床應用經驗和證據，活心丸對CVDs 患者在血壓調節方面的安全性仍有待進一步研究。4）活心丸在改善CVDs 預后及降低疾病發生風險方面，仍需要通過長期的隨訪研究驗證。5）活心丸近期相關研究較少，文獻有待更新。未來的研究應進一步深入探討活心丸治療CVDs 的療效和安全性，以及其多成分、多靶點的作用機制，以更好地指導臨床。