參苓白術散防治伊立替康所致遲發性腹瀉療效及安全性的臨床研究

劉家云 吳冠楠 還向坤 劉福坤 劉沈林

（1.江蘇省中醫院消化腫瘤外科，江蘇 南京，210019；2.江蘇省中醫院腫瘤科，江蘇 南京，210019）

伊立替康（CPT-11）屬于細胞毒類周期特異性抗癌藥[1]。CPT-11使用24 h后發生的腹瀉為遲發性腹瀉，可導致水、電解質紊亂等嚴重的并發癥。遲發性腹瀉常導致化療藥物減量，化療進程推遲，化療方案提前中止，患者甚至因水電解質紊亂而死亡[2-3]。現代醫學針對CPT-11所致遲發性腹瀉的標準治療方案療效并不理想[4]。遲發性腹瀉在中醫中歸屬于“下利”“泄瀉”范疇。CPT-11所導致的遲發性腹瀉以脾胃運化失調為重要發病因素[5]。劉沈林教授指出作為遲發性腹瀉的重要病機之一的脾氣虛弱，可導致抵御外邪能力減低，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”，故健脾益氣以治病固本。在四君子湯基礎上，加上白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗、山藥、蓮子而成參苓白術散，主要用于脾虛濕盛證。本研究以60例接受FOLFIRI方案化療的晚期結直腸癌患者為研究對象，進行參苓白術散的臨床研究，以期為臨床防治CPT-11所致遲發性腹瀉提供方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年12月～2021年8月江蘇省中醫院收治的中晚期結直腸癌患者60例，按是否口服中藥分為觀察組（30例）和對照組（30例）。其中觀察組男16例，女14例；年齡32～74歲，平均年齡（50.57±8.54）歲。對照組男17例，女13例；年齡32～74歲，平均年齡（51.17±8.25）歲。兩組年齡、性別比較，差異無統計學意義（P>0.05），可比較。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，且本研究已被江蘇省中醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經組織病理及相關臨床檢查證實為中晚期結直腸癌[6]；②行FOLFIRI方案化療；③年齡18～75歲；④卡氏評分（KPS）≥60分，預計生存期≥3個月。⑤治療前1個月未使用影響免疫功能的藥物，包括一些補益類藥物；⑥無器官功能障礙，無化療禁忌證；⑦依從性好，能接受醫生隨訪，自愿遵守研究期間的治療方案。

排除標準：①對CPT-11或其他試驗藥物過敏；②在治療前大便次數>3次/d，有慢性腹瀉病史；③存在與化療無關的腹瀉性疾病；④不接受口服藥物治療者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥伴有消化道活動性出血或有明確的吸收、消化功能障礙，腸梗阻、腸穿孔傾向者；⑦精神病患者；⑧正在接收免疫抑制治療或腎上腺皮質激素治療者；⑨未按要求使用試驗藥物，或患者服藥依從性差，服用藥物達不到或超過規定量的患者。

1.3 方法

西醫止瀉治療：患者大便4～6次/d或水樣便時，首次予口服蒙脫石散[生產企業：湖南千金湘江藥業股份有限公司，國藥準字H20083304，規格：3 g（含蒙脫石）/袋]6 g，后3 g/次，3次/d，至大便恢復正常；大便次數3次/d時，予洛哌丁胺膠囊（易蒙停）（生產企業：西安楊森制藥有限公司，國藥準字H10910085，規格：2 mg/粒）4 mg，口服，后每2小時加服洛哌丁胺膠囊2 mg，在腹瀉停止12 h后停止用藥，最大用量不超過24 mg/d，最長使用時間不超過48 h。

對照組給予患者單純化療，采用FOLFIRI方案，具體如下：第1天CPT-11 180 mg/m2，靜脈滴注90 min；第2天亞葉酸鈣（LV）200 mg/m2，靜脈滴注2 h；第3天氟尿嘧啶（FU）400 mg/m2，靜脈推注；FU 2 400 mg/m2，持續靜脈滴注48 h，治療2個周期（28 d）。

觀察組在對照組基礎上給予參苓白術散：①基本方藥物組成：炒黨參15 g，炒白術10 g，茯苓15 g，炙甘草3 g，蓮子15 g，炒薏苡仁15 g，砂仁（后下）3 g，炒扁豆15 g，桔梗5 g，淮山藥15 g。②隨癥加減用藥：腹部怕冷，加炮姜3 g、肉豆蔻5 g；腸鳴、便稀如水，加煨葛根15 g、防風10 g；腹脹、苔白厚膩，加川厚樸10 g、炒建曲15 g。

中藥統一由江蘇省中醫院煎藥室代煎，受試者于化療前1天起口服參苓白術散，2次/d，1袋（100 mL）/次，分別于早晚飯后30 min溫服，連續口服用藥2個化療周期。

1.4 觀察指標

CPT-11所致遲發性腹瀉分級：腹瀉發生率及嚴重程度參照美國國家癌癥研究所制定的《常見不良事件評價標準CTCAE V5.0》[7]：大便次數≤3次/d，造瘺口排泄輕度增加為1級；大便次數4～6次/d，造瘺口排泄中度增加為2級；大便次數≥7次/d，大便失禁，具有住院治療指征，日常生活能力受限，造瘺口排泄中度增加為3級；產生威脅生命的后果，具有緊急干預指征為4級；死亡為5級。腹瀉發生率=（1級+2級+3級+4級+5級）例數/總例數×100%。

體力狀況評價（KPS評分）：評分為0～100分，無癥狀和體征，體力狀況正常為100分；死亡為0分。KPS評分下降≥10分為惡化；KPS評分沒有變化或提高<10分為穩定；KPS評分提高≥10分為改善。改善率=改善例數/總例數×100%。

機體免疫狀態分析：采用流式細胞儀（生產企業：美國貝克曼庫爾特，型號：CytoFLEX）檢測患者外周血T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+和CD3+水平。

不良反應發生情況：包括骨髓抑制、肝腎功能損害、惡心嘔吐、口腔潰瘍和食欲減退。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料（CD4+、CD8+和CD3+水平）以（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料（腹瀉發生率、KPS評分改善率、不良反應發生率）用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組CPT-11所致遲發性腹瀉分級比較

與對照組遲發性腹瀉發生率比較，觀察組遲發性腹瀉發生率稍降低，對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組CPT-11所致遲發性腹瀉分級比較 [n（%）]

2.2 兩組KPS評分改善率比較

觀察組KPS評分改善率稍高于對照組，對比差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組KPS評分改善率比較 [n（%）]

2.3 兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較

治療前，兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CD4+、CD8+和CD3+水平均高于治療前（P<0.05），且觀察組CD4+、CD8+和CD3+水平高于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較 （±s，%）

表3 兩組CD4+、CD8+和CD3+水平比較 （±s，%）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

CD4+ CD8+ CD3+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 28.63±3.12 31.73±2.90* 32.13±4.67 35.47±2.43* 60.30±5.76 65.47±8.00*對照組 30 28.47±2.42 28.47±2.85* 30.53±3.70 31.23±2.43* 58.33±5.91 59.60±6.43*t 0.222 4.391 1.448 6.758 1.307 3.133 P 0.825 <0.001 0.153 <0.001 0.196 0.003組別 例數

2.4 兩組不良反應比較

兩組骨髓抑制、肝腎功能損害、惡心嘔吐、口腔潰瘍和食欲減退不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應比較 [n（%）]

3 討論

遲發性腹瀉是CPT-11所特有的不良反應，臨床90%患者均會出現，其發生與酶代謝異常、腸黏膜損害、UGT1A1基因多態性有關[8]。治療CPT-11所致遲發性腹瀉方法包括抑制前列腺素合成和腸道內酶的活性、堿化腸道、抑制胃腸蠕動等[9]。以止瀉為主的洛哌丁胺給藥時間<48 h，主要為對癥治療，不能預防性給藥，且藥量過大可能會出現麻痹性腸梗阻[10]。長期應用二線治療藥物奧曲肽可導致胃炎和膽石癥[11]。

中醫藥辨證治療CPT-11所致遲發性腹瀉可減輕CPT-11腸毒性，改善化療所致的腹痛、腹瀉，提高患者生存質量[12]。CPT-11所致遲發性腹瀉歸屬“泄瀉”范疇，中醫常見癥狀為腹痛、乏力、溏瀉、完谷不化、肛門下墜、灼熱，或兼下注赤白黏液、里急后重、便帶鮮血等。腫瘤的現代治療包括手術切除、介入、放療、化療、免疫及靶向治療。以手術而言，術后菌群紊亂、滲透壓改變、胰液分泌減少、儲便功能下降導致了腹瀉的發生，結直腸腫瘤術后改變了腸道功能，減少了腸黏膜吸收面積，更是致瀉的直接緣由[13]。中醫學認為，胃腸等消化臟器的切除，金刀冷器破腹而入，瘤體雖祛，卻也耗散了正氣，甚則中氣下陷，加之金創之傷，逆亂血脈，瘀血殘滯，改變了脾胃的升降軌跡，腸道不能受盛傳導、收濕結糞而致瀉[14]。參苓白術散為治脾虛夾濕證之主方，祛濕止瀉與補氣健脾并重。總體以運化水濕、調理中焦脾胃為主，佐以其他治法如溫陽、益氣、清熱、理氣等[15-16]。方中茯苓、白術滲濕健脾，人參補益脾胃之氣，為君藥；蓮子健脾澀腸，山藥益肺補脾，扁豆健脾化濕，薏苡仁滲濕健脾，為臣藥，健脾止瀉；佐以砂仁芳香醒脾，止瀉化濕，行氣和胃；桔梗肺氣宣利，配砂仁亦為佐藥；炙甘草、大棗補脾和中，調和諸藥，而為佐使[17-18]。諸藥相合，益氣健脾，滲濕止瀉。本研究中，與對照組遲發性腹瀉發生率46.67%（14/30）比較，觀察組遲發性腹瀉發生率26.67%（8/30）稍降低，對比差異無統計學意義（P>0.05）。提示參苓白術散可防治CPT-11所致遲發性腹瀉。本研究中觀察組KPS評分改善率53.33%（16/30）稍高于對照組的40.00%（12/30），對比差異無統計學意義（P>0.05）。表明參苓白術散可以提高患者化療后的總體狀況與生活質量，但是由于研究對象少，因此差異不顯著。免疫功能異常是患者病情加重的主要原因。腫瘤患者腫瘤細胞為逃避宿主免疫監視，通常處于免疫抑制狀態[19]。CD3+可反映總體T細胞水平；CD4+、CD8+T淋巴細胞對CD4+細胞毒T淋巴細胞功能具有抑制作用[20]。本研究中，治療后兩組CD4+、CD8+和CD3+水平均高于治療前（P<0.05），且觀察組CD4+、CD8+和CD3+水平高于對照組（P<0.05）。說明參苓白術散可有效改善患者機體免疫功能，具體機制還需進一步探索。兩組不良反應（骨髓抑制、肝腎功能損害、惡心嘔吐、口腔潰瘍和食欲減退）發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。表明參苓白術散防治CRT-11所致遲發性腹瀉安全性良好。本研究存在一定的不足，樣本量少，因此結果可能存在一定的偏倚，后續研究需要擴大樣本量深入探究參苓白術散防治伊立替康所致遲發性腹瀉的治療機制。

綜上所述，參苓白術散防治伊立替康所致遲發性腹瀉，可以輕微降低腹瀉的發生率，改善體力狀況和免疫狀態，提高療效，安全性良好。