基于FAERS數據庫的古塞奇尤單抗ADE信號挖掘與分析Δ

陽 麗，王 浩，劉小英，周 岳，伏簫燕（成都市新都區人民醫院，成都 610500）

銀屑病是一種遺傳與環境共同作用誘發的免疫介導的慢性、復發性、炎癥性、系統性疾病，其病因涉及遺傳、免疫、環境等多種因素，通過以T淋巴細胞介導為主、多種免疫細胞共同參與的免疫反應，引起角質形成細胞過度增殖或關節滑膜細胞與軟骨細胞發生炎癥[1]。銀屑病的發病率在各人種之間不同，研究顯示白人人種的發病率為3.50%，而中國人群的發病率為0.47%[2]。已被確認的銀屑病易感因子有白細胞介素（interleukin，IL）-12B、IL-23R、LCE3B/3C/3D IL-23A、IL-17A TNFAIP3等80多個[3―4]。銀屑病患者的T淋巴細胞異常活化，在皮膚表皮或真皮層浸潤是銀屑病的重要病理生理特征，表明免疫系統參與了該病的發生和發展過程。新近研究表明，樹突細胞及其他抗原呈遞細胞（antigen-presenting cells，APC）可產生IL-23，誘導CD4輔助性T淋巴細胞Th17分化增殖，而分化成熟的Th17細胞可分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種細胞因子，刺激角質形成細胞過度增殖或關節滑膜細胞的炎癥反應[5]。由此可知，Th17細胞及IL-23/IL-17軸在銀屑病發病機制中可能處于關鍵環節，并成為新的治療靶點[5－6]。

古塞奇尤單抗是一種人源單克隆IgG1λ抗體，可選擇性結合IL-23的p19亞單位并抑制其與IL-23受體的相互作用，是第1個獲批的IL-23抑制劑，于2017年在美國上市[6]，2018年被列入中國《第一批臨床急需境外新藥名單》，并于2019年12月在中國獲批上市[6]。古塞奇尤單抗作為IL-23選擇性抑制劑，雖作用機制新穎，但上市時間不長，有必要加強其上市后的用藥安全性研究。鑒于此，本研究通過對美國FDA不良事件報告系統（FDA ad‐verse events reporting system，FAERS）數據庫收集的古塞奇尤單抗上市后可疑藥品不良事件（adverse drug events，ADE）數據進行分析，得到真實世界中該藥的ADE信號，從而為其臨床使用的安全性提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源及篩選

下載FAERS數據庫中2017年第4季度至2022年第2季度所有的ADE報告數據，導入MySQL 5.7軟件進行數據提取和分析。以古塞奇尤單抗的通用名“gusel‐kumab”和商品名“tremfya”為檢索詞進行檢索，得到與該藥品相關的研究數據，包括報告年份、藥品信息、人員信息、ADE信息等，刪除重復數據和存疑數據后得到本研究的原始研究數據。

1.2 數據處理

采用《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）對ADE進行中英文映射，并使用該詞典中藥物不良反應術語集的首選術語（preferred term，PT）和系統器官分類（system organ class，SOC）對ADE進行分類。

1.3 數據分析

基于比值失衡測量法的基本原理，本研究采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法[7―9]和貝葉斯可信區間遞進神經網絡（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法[9―11]來研究藥物與特定ADE之間的關聯。采用ROR法計算ROR值和95%置信區間（confi‐dence interval，CI），當目標藥品的目標不良反應報告數≥3例且ROR值的95%CI下限＞1，則認為檢出1個可疑信號；采用BCPNN法計算信息成分（information com‐ponent，IC）值的95%CI的下限（IC025）值，當IC025＞0，則提示檢出1個可疑信號。以ROR法和BCPNN法同時檢出的信號確定為本研究需要的信號。兩種數據挖掘方法具體計算公式與信號檢測標準見表1。

表1 兩種數據信號挖掘方法與信號檢測標準

2 結果

2.1 ADE報告的基本情況

FAERS數據庫2017年第4季度至2022年第2季度共有2 435 758份ADE報告，其中首要懷疑藥物為古塞奇尤單抗的ADE報告有49 569份，經刪除重復數據后為29 951份，包括1 827種ADE，涉及11 831例患者。其中，女性患者的占比（49.11%）高于男性（37.76%），18～64歲年齡段的患者最多（占20.82%）；報告數排前5位的國家依次為美國、加拿大、日本、德國、英國；報告數量有逐年增多的趨勢。具體結果見表2。

表2 2017年第4季度至2022年第2季度古塞奇尤單抗相關ADE報告的基本信息

2.2 古塞奇尤單抗ADE信號PT分類結果

經ROR法和BCPNN法計算分析后獲得與古塞奇尤單抗相關的ADE信號210個。按PT分類并刪除療效衰減（如治療產品效果下降、治療反應減弱）和疾病本身及疾病發展（如銀屑病、銀屑病關節炎）相關信號后，共獲得ADE信號197個，涉及PT 3 871例。報告數和信號強度排名前20位的PT見表3。

表3 古塞奇尤單抗ADE報告數和信號強度排名前20位的PT

2.3 古塞奇尤單抗ADE信號SOC結果

根據MedDRA對有ADE信號的PT進行SOC統計排序，可發現古塞奇尤單抗有ADE信號的SOC共有21個，詳見表4。其中，感染及侵染類疾病（占25.96%）、全身性疾病及給藥部位各種反應（占21.67%）、皮膚及皮下組織類疾病（占17.72%）的ADE報告數相對較多。

表4 古塞奇尤單抗ADE信號的SOC情況

2.4 古塞奇尤單抗嚴重的ADE信號分布

本研究發現的古塞奇尤單抗嚴重的ADE信號主要分布在感染及侵染類疾病，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），皮膚及皮下組織類疾病等方面，詳見表5。

表5 古塞奇尤單抗嚴重的ADE信號分布

3 討論

3.1 藥品說明書已有的ADE信號

本研究旨在通過對古塞奇尤單抗的ADE信號進行挖掘分析，為臨床安全用藥提供依據。通過ROR法和BCPNN法挖掘得到的ADE信號如關節痛、注射部位反應、呼吸道感染等是古塞奇尤單抗較為常見的ADE，這與其說明書記載一致，這在一定程度上驗證了本研究的可靠性。

3.2 新的或與說明書存在差異的ADE信號

本研究發現了多個未在古塞奇尤單抗說明書中出現的ADE信號，如眼眶腫瘤、膽囊腺癌、汗腺疾病、血尿酸降低、眼瞼回縮、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、非酒精性脂肪肝、增生性膽囊病、氣管軟化、內耳疾病等；而頭痛、蕁麻疹等在其說明書中描述為常見的ADE，本次研究卻未發現，提示臨床用藥時應密切觀察，綜合判斷以上ADE信號與藥物的關聯度。另外，全身性疾病及給藥部位各種反應中，古塞奇尤單抗說明書僅記載了注射部位紅斑（常見）、注射部位痛（偶見），而本研究發現該SOC下存在多種形式的ADE信號，如皮膚出血、皮膚萎縮、全身剝脫性皮炎、脫甲等，以上與說明書記載存在差異，提示臨床用藥時需引起注意。

3.3 存疑的ADE信號

由于古塞奇尤單抗的主要治療對象為銀屑病患者，故本研究中出現的銀屑病、銀屑病關節炎、病情惡化、治療中斷、治療產品效果下降、膿皰性銀屑病等ADE信號應考慮為生物治療的療效衰減或疾病發展，并非該藥真正的ADE。目前臨床應用的生物制劑在治療過程中均存在不同程度的療效衰減現象[12]，故臨床使用該藥物時若出現上述情況應及時調整用藥方案，如更換其他生物制劑、聯合其他免疫抑制劑或增大藥品劑量等。

3.4 信號較強的ADE

結合表3和表5可知，在報告數或信號強度排名前20位的PT中出現了肝酶升高、膽囊腺癌、增生性膽囊病、非酒精性脂肪肝等，說明古塞奇尤單抗可能存在嚴重的肝膽毒性，但其作用機制目前尚不清楚。此外，感染及侵染類疾病占比較大，其主要ADE信號體現在全身各處的細菌、病毒、真菌感染上，其中下呼吸道感染最為多見，提示當有肺部基礎疾病的患者在使用該藥時應謹慎評估并做好用藥監護，密切觀察是否出現咳嗽、咳痰、呼吸困難等呼吸道癥狀，結合輔助檢查判斷患者是否出現感染性病變。本研究還發現眼眶腫瘤、皰疹樣膿皰病、膽囊腺癌、汗腺疾病、血尿酸降低、眼瞼回縮等ADE信號，其報告數不多但風險信號強度較高，說明其與古塞奇尤單抗的相關性較強，臨床用藥時應多加注意。

3.5 嚴重的ADE信號

通過表5可知，古塞奇尤單抗嚴重的ADE信號主要表現在腫瘤、嚴重感染、嚴重皮損、肝膽毒性等方面。由于生物制劑有導致腫瘤進展的可能，因此有腫瘤基礎疾病及腫瘤家族史等腫瘤高危因素的患者應在充分權衡利弊后謹慎使用該藥；對惡性腫瘤已行根治手術5年以上且目前明確無復發和轉移的患者，在全面評估病情后可謹慎使用生物制劑[13]。此外，本研究還發現有如急性胰腺炎、食管靜脈曲張、缺血性結腸炎、憩室穿孔、免疫系統紊亂、代謝紊亂、混合性過敏、類速發嚴重過敏反應、氣管軟化、間質性肺疾病等嚴重ADE信號，其報告例數雖然較少，但一旦發生，可能會導致患者住院時間延長甚或危及生命。因此在使用該藥過程中應密切關注是否出現上述嚴重ADE，一旦出現應立即停藥，并積極應對處理。

3.6 本研究的局限性

即使有如此大的樣本量，本研究仍然有局限的地方。首先，美國FAERS屬于自發呈報系統，不同國家、不同人群對ADE事件的重視程度和認知能力存在差異，必然會出現漏報、錯報等情況；其次，盡管同時使用ROR法和BCPNN法，假陽性信號也不能完全排除；另外，若使用比PT更高級別的術語，可能導致不同統計結果的出現[14]。這些均會使本研究結果存在一定偏差，后期需要結合臨床實際情況進行多方面綜合評價。

4 結語

本研究利用ROR法和BCPNN法對美國FAERS數據庫進行挖掘分析，發現古塞奇尤單抗的主要ADE信號體現在感染及侵染類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應、皮膚及皮下組織類疾病上，這與其說明書記載基本一致。但本研究還發現了諸如眼眶腫瘤、膽囊腺癌、汗腺疾病、血尿酸降低、眼瞼回縮、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、非酒精性脂肪肝、增生性膽囊病、氣管軟化、內耳疾病等新的ADE信號；同時，還觀察到一些較為嚴重的ADE信號，如全身各部位的嚴重感染、肝膽疾病、腫瘤疾病等。本研究結果可為古塞奇尤單抗的臨床安全使用提供一定保障。