生酮飲食與臨床常見疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙莎莎，吳麗，張以婧，方程嫻，張函琪，王佳盈，包嘉琪，丁夢梅，吳立山，葉緒富，羅駿杰，魏華

(1.寧波衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，浙江 寧波 315100； 2.美康生物科技股份有限公司，浙江 寧波 315104；3.寧波海爾施醫(yī)學(xué)檢驗所有限公司，浙江 寧波 315899； 4.浙江藥科職業(yè)大學(xué)，浙江 寧波 315599)

隨著人們生活方式的改變和人口老齡化的加劇，腫瘤、糖尿病、阿爾茨海默病等的發(fā)病率和病死率也在逐年升高。藥物在治療這些疾病的同時會對機(jī)體造成一定損傷，如產(chǎn)生耐藥、引起肝腎功能異常、刺激消化道黏膜。飲食調(diào)整在臨床疾病治療中具有輔助作用，如生酮飲食是一種含有高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白的飲食方式。1921年，生酮飲食被認(rèn)為是一種能夠輔助治療癲癇的方法[1]。1996年后，生酮飲食作為一種輔助治療癲癇的有效療法在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。近年的研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食的適用范圍越來越廣泛，對肺癌[2]、顱腦惡性腫瘤[3]、子宮內(nèi)膜癌[4]、高原低氧環(huán)境下神經(jīng)元損傷[5]、癲癇[6]、創(chuàng)傷性顱腦損傷[7]、哮喘[8]、代謝綜合征[9]、阿爾茨海默病[10]等具有輔助治療作用。目前，生酮飲食在動物模型上取得較好的療效，國內(nèi)外均有生酮飲食在多種疾病中應(yīng)用的報道，但生酮飲食與臨床常見疾病的關(guān)系仍需深入研究。現(xiàn)就生酮飲食與臨床常見疾病關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 生酮飲食的概述

生酮飲食是以生成酮體作為替代能量的飲食方式，含有較低的碳水化合物和適量的蛋白質(zhì)。生酮狀態(tài)下，機(jī)體切換為以脂肪分解為主的供能模式。酮體在機(jī)體內(nèi)易運(yùn)輸，可在線粒體內(nèi)膜以及血中轉(zhuǎn)運(yùn)，且不需要載體，能夠節(jié)省葡萄糖為大腦提供能量，減少機(jī)體對葡萄糖的需求[11]。臨床上，中鏈脂肪酸是生酮飲食的主要供能來源，其中包括中鏈三酰甘油生酮飲食、改良阿特金斯飲食和低血糖指數(shù)治療生酮飲食[12]。目前生酮飲食可用于肺癌[2]、顱腦惡性腫瘤[3]等的輔助治療，對代謝性疾病及阿爾茨海默病[10]等也有一定效果。

2 生酮飲食對臨床常見疾病的影響

2.1生酮飲食與常見的惡性腫瘤 目前有大量的動物實驗及臨床試驗結(jié)果提示，生酮飲食能夠抑制常見惡性腫瘤(包括肺癌、顱腦惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜癌)的生長，但具體作用機(jī)制尚需深入研究。

放療作為肺癌最常用的治療方法之一存在多種不良反應(yīng)，生酮飲食與放療結(jié)合可以更好地抑制腫瘤生長。張凡等[2]將接種了人肺癌細(xì)胞的裸鼠分為標(biāo)準(zhǔn)飲食組和生酮飲食組，并記錄裸鼠皮下移植瘤的發(fā)展情況，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)飲食組相比，生酮飲食組裸鼠血酮水平明顯升高，且裸鼠體重減輕、移植瘤生長緩慢，移植瘤的生長被抑制。Allen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食聯(lián)合放療導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞氧化損傷增加，使得腫瘤對放療的敏感性增強(qiáng)，進(jìn)而抑制腫瘤生長。因此，生酮飲食聯(lián)合放療應(yīng)用于肺癌治療具有積極作用。

近年來，顱腦惡性腫瘤的發(fā)病率明顯升高，其不良結(jié)果嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。生酮飲食可抑制顱腦惡性腫瘤生長。Champ等[14]對6例Ⅲ～Ⅳ級多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者采用生酮飲食聯(lián)合放化療，其中4例患者生存時間較長。生酮飲食通過抗腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞侵襲等機(jī)制影響腦膠質(zhì)瘤的生存[1]。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種源自交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，在兒童期最常見，占所有兒童癌癥死亡人數(shù)的15%[15]。賀嬌嬌等[3]將人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SH-SY-5Y皮下移植瘤接種于雌性裸鼠，將含有移植瘤的裸鼠隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)飲食組與生酮飲食組，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)飲食組相比，生酮飲食組裸鼠血糖降低、體重減輕、移植瘤的體積減小、自噬體增多，且存活期明顯延長，表明生酮飲食可明顯抑制腫瘤生長。

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一[16]，嚴(yán)重影響女性的生育功能，生酮飲食對抑制子宮內(nèi)膜癌的生長有積極作用。王麗莉等[4]將注射子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞懸液的裸鼠分為標(biāo)準(zhǔn)飲食組和生酮飲食組，觀察腫瘤生長情況，結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)飲食組相比，生酮飲食組裸鼠的血糖和重量降低、腫瘤體積減小、血酮升高，提示生酮飲食可抑制人子宮內(nèi)膜癌的生長。Cohen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌患者采用生酮飲食后，情緒問題和失眠問題均得到改善，對食物特別是甜食的渴望降低。

2.2生酮飲食與常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病 生酮飲食對高原低氧環(huán)境下神經(jīng)元損傷、癲癇、創(chuàng)傷性顱腦損傷、阿爾茨海默病等具有一定改善作用，其影響效果也受到越來越多的關(guān)注。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受試人群從平原地區(qū)進(jìn)入高原地區(qū)時，機(jī)體腦組織發(fā)生缺氧，造成不同程度的腦損傷和認(rèn)知損傷[18]。研究表明，高原低氧環(huán)境可導(dǎo)致人體感知、判斷和記憶力等認(rèn)知功能受損[19]。Zhao等[5]研究表明，生酮飲食通過增加組蛋白乙酰化修飾來改善低氧認(rèn)知功能障礙。鐘婷等[20]將C57BL/6小鼠隨機(jī)分為低氧對照組和低氧生酮組，分別給予3周標(biāo)準(zhǔn)飲食組和生酮飲食飲食，并置于低壓氧艙中。結(jié)果表明，與低氧對照組相比，低氧生酮組細(xì)胞數(shù)量增多，排列整齊，腦組織線粒體的耗氧率明顯升高，其機(jī)制可能是通過提高線粒體的氧化呼吸能力，改善線粒體做功，減輕神經(jīng)元損傷。

目前飲食療法是治療癲癇的主要治療方法，可抑制癲癇發(fā)作。梁燕等[6]將90例難治性癲癇患兒分為兩組，對照組患兒實施抗癲癇治療,聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用生酮飲食療法，治療6個月后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患兒癲癇的發(fā)作頻率降低，可見生酮飲食對難治性癲癇有較好的療效。Roehl等[21]對55例癲癇患者進(jìn)行了為期3個月的生酮飲食治療，其中76%的患者癲癇發(fā)作頻率明顯下降。結(jié)節(jié)性硬化癥是癲癇發(fā)作的常見癥狀，Yamada等[22]應(yīng)用生酮飲食治療12例結(jié)節(jié)性硬化患者，干預(yù)治療6個月后，患者癲癇發(fā)作次數(shù)均減少，42%的患者可以完全控制發(fā)作，僅1例患者無效，表明生酮飲食可抑制癲癇發(fā)作。

創(chuàng)傷性顱腦損傷所帶來的危害已引起普遍關(guān)注。創(chuàng)傷性顱腦損傷是指外力作用于頭部所致的顱骨、腦膜等部位的機(jī)械形變損傷[23]。顱腦損傷后葡萄糖代謝減少[24]，此時腦部的主要供能物質(zhì)是酮體，所以酮體含量的增加有利于減輕腦損傷。鐘務(wù)招等[7]建立了自由落體創(chuàng)傷性顱腦損傷模型，進(jìn)行生酮飲食與正常飲食的實驗觀察，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可通過改善腦部水腫情況發(fā)揮保護(hù)作用。

生酮飲食屬于膳食營養(yǎng)干預(yù)療法的一種，能夠減輕阿爾茨海默病患者腦組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，氧磷酶-1、超氧化物歧化酶具有抗氧化和抗炎作用，對腦神經(jīng)具有一定的保護(hù)效應(yīng)[25-26]。β淀粉樣蛋白1～42(β-amyloid 1～42，Aβ1～42)單體在聚集的過程中會在腦中沉積并產(chǎn)生淀粉樣斑塊等，具有巨大毒性，影響阿爾茨海默病患者腦功能[27]。張營麗等[10]將70例老年癡呆患者隨機(jī)分為兩組，其中試驗組進(jìn)行生酮飲食干預(yù)，對照組進(jìn)行正常飲食干預(yù)，結(jié)果顯示試驗組血清Aβ1～42、Tau蛋白水平低于對照組，血清氧磷酶-1、超氧化物歧化酶水平高于對照組，表明生酮飲食通過降低Aβ1～42、Tau蛋白水平，增加氧磷酶-1、超氧化物歧化酶水平，從而減輕患者腦損傷。

2.3生酮飲食與常見的內(nèi)分泌性疾病 隨著生酮飲食形式與內(nèi)容的不斷完善，其在常見的內(nèi)分泌性疾病(如糖尿病、多囊卵巢綜合征)中也取得了很好的效果。

糖尿病是一種慢性進(jìn)行性疾病，需要長期藥物或胰島素治療。生酮飲食是一種安全有效的低碳水化合物飲食，可作為2型糖尿病患者的主要飲食治療方法，可減輕體重、降低血糖[28]。Saslow等[9]對超重的2型糖尿病患者采用中等碳水化合物、低熱量、低脂肪飲食和生酮飲食治療，結(jié)果顯示，與中等碳水化合物、低熱量、低脂肪飲食組相比，生酮飲食組患者糖化血紅蛋白降低，體重減輕。Poplawski等[29]研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病小鼠在生酮飲食喂飼下血清D3-羥丁酸增加、血糖降低、體重減輕。另有研究顯示，生酮飲食能夠有效降低糖尿病患者糖化血紅蛋白水平、減輕體重以及減少藥物對機(jī)體的影響[30]。

多囊卵巢綜合征是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，以生殖障礙、內(nèi)分泌異常、代謝紊亂等為主要特征，不僅影響患者的生育能力，還對孕期和子代健康造成影響[31]。通過飲食調(diào)整等方式干預(yù)來減輕體重，改善高雄激素血癥，胰島素抵抗，促進(jìn)排卵，調(diào)節(jié)月經(jīng)，提高受孕率，是多囊卵巢綜合征首選的基礎(chǔ)治療措施[32]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食干預(yù)能降低多囊卵巢綜合征患者雄激素水平，改善糖脂代謝，調(diào)理不孕狀態(tài)[33]。《生酮飲食干預(yù)多囊卵巢綜合征中國專家共識(2018年版)》指出[34]，生酮飲食可通過抑制食欲、糖異生加大能量消耗等降低患者體重。提示生酮飲食能夠有效降低肥胖多囊卵巢綜合征患者體重，改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)激素水平。

3 生酮飲食在常見疾病治療中的相關(guān)作用機(jī)制

生酮飲食可通過增加氧化應(yīng)激作用、降低腫瘤細(xì)胞中葡萄糖濃度和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)水平、減少炎癥應(yīng)答、提高線粒體氧化等機(jī)制在疾病治療中發(fā)揮作用。

3.1增加氧化應(yīng)激作用 線粒體是多數(shù)細(xì)胞脂肪酸氧化產(chǎn)生活性氧的主要場所，在生酮飲食中，正常細(xì)胞主要依賴于線粒體對脂肪酸的氧化來獲取能量[35]。正常情況下，活性氧維持在穩(wěn)定范圍內(nèi)，但腫瘤細(xì)胞中的線粒體電子傳輸鏈功能失調(diào)，導(dǎo)致這些電子傳輸鏈生成的活性氧增多。如果活性氧水平不斷增加，腫瘤細(xì)胞將會因代謝氧化應(yīng)激作用增加而凋亡[36]。腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為存在慢性代謝氧化應(yīng)激狀態(tài)，主要通過葡萄糖的代謝來獲取能量和抵消線粒體產(chǎn)生的活性氧[35]。生酮飲食可減少葡萄糖能量的供應(yīng)和腫瘤細(xì)胞依靠葡萄糖的代謝所產(chǎn)生的能量，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激效應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。黃寧寧[37]研究發(fā)現(xiàn)，D-β-羥丁酸可通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈上線粒體復(fù)合體Ⅰ和線粒體復(fù)合體Ⅱ的表達(dá)，減少活性氧的產(chǎn)生，對正常細(xì)胞起保護(hù)作用。張凡等[38]認(rèn)為生酮飲食可減少活性氧的產(chǎn)生，保護(hù)正常細(xì)胞免受氧化刺激損傷，而腫瘤細(xì)胞不能有效地代謝酮體，因此，酮體不會對腫瘤細(xì)胞起到保護(hù)作用。相反，生酮飲食會加劇腫瘤細(xì)胞代謝中的氧化應(yīng)激，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。

3.2降低腫瘤細(xì)胞中葡萄糖濃度和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)水平 生酮飲食可增加酮體生成，降低血糖水平，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[34]。葡萄糖為腫瘤細(xì)胞生存提供能量物質(zhì)，通過加快糖酵解速率、提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速度等方式獲得更多能量以滿足其生長，其生長速度與葡萄糖的濃度成正比[39-40]。Champ等[14]觀察多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在放化療期間血糖變化，發(fā)現(xiàn)接受生酮飲食的患者血糖水平明顯下降。腫瘤細(xì)胞需要葡萄糖為其提供能量，葡萄糖減少時，正常細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1表達(dá)水平升高，而腫瘤細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)水平降低，腫瘤細(xì)胞利用的葡萄糖量減少[41]。在生酮飲食的情況下，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞競爭有限的葡萄糖能量，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生存環(huán)境中葡萄糖濃度降低，腫瘤細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)被抑制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法獲得充足的能量而死亡。

3.3減少炎癥應(yīng)答 生酮飲食可以通過減少先天淋巴細(xì)胞的數(shù)量和改變腸道菌群的組成來減輕炎癥反應(yīng)。哮喘患者在低濃度變應(yīng)原的作用下，支氣管會發(fā)生較長時間且較強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，先天淋巴細(xì)胞被激活，快速修復(fù)由病原體或增加的有害物質(zhì)所造成的損害，同時黏液也會增加，導(dǎo)致呼吸困難。生酮飲食可減輕哮喘癥狀，減少體內(nèi)的先天淋巴細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)[8]。研究發(fā)現(xiàn)含有不飽和脂肪和高質(zhì)量的植物蛋白飲食可以維持正常的腸道功能[42]。研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食不僅消耗更多的能量，酮體乙酰乙酸和β-羥丁酸水平升高還會改變腸道菌群的組成，其中雙歧桿菌屬下降低最明顯[43]。生酮飲食產(chǎn)生的β-羥丁酸通過抑制腸道內(nèi)的雙歧桿菌降低腸道內(nèi)Th17細(xì)胞的比例，但不會改變其他免疫細(xì)胞，調(diào)控宿主的免疫反應(yīng)，從而減少炎癥應(yīng)答。腸道微生物群的生酮飲食特異性變化與促炎性輔助性T細(xì)胞17減少有關(guān)[44]。

3.4提高線粒體的氧化 生酮飲食在線粒體氧化研究方面也取得一定進(jìn)展。鐘婷等[20]發(fā)現(xiàn)在生酮低氧的環(huán)境下海馬組織線粒體的耗氧率有所增加。在低氧環(huán)境下，線粒體氧化磷酸化和電子鏈的傳遞受到限制，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少，細(xì)胞凋亡[45]。因此，生酮飲食可以提高低氧環(huán)境下線粒體氧化呼吸能力，減少神經(jīng)系統(tǒng)損傷。Guo等[46]在缺血性腦病模型中發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可保護(hù)線粒體的完整性，提高線粒體的氧化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。生酮飲食可維護(hù)線粒體的完整性，加強(qiáng)線粒體的氧化能力，減輕腦損傷，發(fā)揮對腦組織的保護(hù)作用[20]。

3.5增加細(xì)胞供能 正常飲食條件下，機(jī)體酮體水平較低，但在長時間的空腹?fàn)顟B(tài)下，酮體水平升高，可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入血腦屏障，以保障大腦在代謝過程中的能量需求，但酮體過多會導(dǎo)致酮癥酸中毒[47]。當(dāng)大腦葡萄糖供應(yīng)不足時，酮體作為一種替代能源，在單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦，為大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞等提供能量[47]。生酮飲食導(dǎo)致人體內(nèi)葡萄糖和ATP生成量減少，胰島素受體的敏感性升高，促進(jìn)腺苷一磷酸活化的蛋白激酶的磷酸化。腺苷一磷酸活化的蛋白激酶對細(xì)胞和機(jī)體能量代謝具有一定調(diào)節(jié)作用，ATP水平下降時，細(xì)胞中能量發(fā)生變化，影響能量分解與合成代謝，保證細(xì)胞能量的供應(yīng)[48]。

4 生酮飲食的不良影響

生酮飲食的不良結(jié)果(如短時間內(nèi)的身體不適、安全性)仍需要深入研究。依從性是指患者依從治療計劃的程度，人體適應(yīng)生酮飲食通常需要 4～8周，在適應(yīng)前，由于機(jī)體的代謝模式突然改變，需要時間來適應(yīng)代謝模式的改變。代謝轉(zhuǎn)換過程中會出現(xiàn)類似流感的癥狀，從而導(dǎo)致身體不適，引起頭暈、疲勞、運(yùn)動耐受不良等癥狀[49]。

生酮飲食在抗腫瘤臨床應(yīng)用方面取得了較好的療效，可以提高患者生活質(zhì)量。但生酮飲食可導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)脂肪肝、心肌肥大等癥狀，也會出現(xiàn)酮癥酸中毒及膳食纖維缺乏導(dǎo)致的結(jié)直腸癌等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，長期生酮飲食可加劇糖尿病患者脂質(zhì)蓄積和肝脂肪變性[50]。Abdurrachim等[51]采用超極化13C丁酸酯、乙酸乙酯和丙酮酸探針研究瘦型糖尿病大鼠應(yīng)用生酮飲食干預(yù)62周后的心臟代謝情況，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可誘導(dǎo)心肌肥大、心肌脂質(zhì)和膠原含量增高。由于生酮飲食是高脂肪、低碳水的攝入方式，當(dāng)攝取過多的脂肪時，大量的脂肪被分解，使酮體水平增高，一部分酮體從尿液排出，從而導(dǎo)致酮尿。

生酮飲食導(dǎo)致膳食纖維攝入量減少。膳食纖維是一種主要來源于植物多糖，在食物中不被小腸消化和吸收、在結(jié)直腸中可被發(fā)酵的化合物，是食物中必不可少的營養(yǎng)成分，對人體健康具有重要作用[52]。Aune等[53]分析發(fā)現(xiàn)，與攝入較低膳食纖維人群相比，攝入足夠膳食纖維的人群結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險顯著下降，其中不同類型纖維的保護(hù)效果不同。郝光偉等[54]發(fā)現(xiàn)在生酮飲食的影響下，裸鼠的皮下移植瘤生長緩慢，但腫瘤壞死面積明顯增大。雖然生酮飲食具有抗腫瘤作用，但其安全性仍需要探究。

5 結(jié) 語

生酮飲食對多種疾病(如腫瘤、糖尿病、哮喘)有較好的治療效果。其作用機(jī)制復(fù)雜，在腫瘤方面，可通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬、降低血糖和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)水平等作用來抑制腫瘤生長。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，可通過抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)線粒體功能、改善氧化應(yīng)激等作用來發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。生酮飲食作為一種輔助飲食治療方法，具有重要的臨床應(yīng)用價值，建議深入研究其相關(guān)作用機(jī)制。但其安全性仍需進(jìn)一步評估，患者在使用過程中應(yīng)嚴(yán)格遵照醫(yī)囑執(zhí)行，發(fā)現(xiàn)問題及時調(diào)整治療方案，以降低機(jī)體損傷，達(dá)到最佳治療效果。