終末期腎病相關性腎細胞癌的研究進展

劉 威 喻春釗 楊 健 蔣榮江

1.南京醫科大學第二附屬醫院泌尿外科，江蘇南京 210011；2.南京醫科大學第二附屬醫院普外科，江蘇南京 210011

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）是指各種病因導致的慢性進行性腎實質不可逆損傷的一種臨床癥候群，并進展至終末階段表現為腎功能幾乎完全喪失[1]。除了腎移植外，透析可有效延長患者生存期，提高患者生活質量。

Dunnill 等[2]在1977 年首次提出了獲得性囊性腎病（acquired cystic disease of the kidneys，ACKD）的概念，定義為發生于ESRD 或透析患者的一種腎臟慢性進行性多發囊性疾病。研究發現，隨著血液透析時間的延長，ACKD 患者患惡性腫瘤的風險也增高[3]。本文就ESRD 相關腎細胞癌的病因、發病率、發病機制、病理分型及預后等作一綜述。

1 ESRD 患者腎惡性腫瘤發病率

ESRD 患者發展至腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的平均時間為4.5 年，且臨床發病有男性化傾向[4]。大多數無明顯臨床表現，也可出現肉眼血尿、腰疼等不適，常在體檢時發現。Srasin 等[5]報道ESRD 長期透析患者RCC 發病率為正常人群7 倍，ACKD 患者惡性腫瘤發病率不低于35%，而散發性腎癌的發病率約為0.34%[6]。ESRD 患者，尤其是有ACKD 患者，RCC 的患病率是普通人（包括有原生腎臟的移植受者）的3～24 倍，ESRD 的患者比非ESRD 的患者更容易在年輕時被診斷出RCC[7]。

2 病因及發病機制

目前ESRD 患者通過透析治療后易導致RCC 發生的機制還不夠明確。現普遍認為，其可能是因為慢性腎功能衰竭患者行維持性透析后，ACKD 的發病率較高，同時在形成腎囊腫的基礎上進一步繼發腎腫瘤[8-9]。

研究證實，由于氧化應激能造成DNA 突變和DNA 超甲基化，其可能在多臟器（包括腎臟）腫瘤的進展過程中起關鍵作用[10]。有學者認為，氧化應激、尿毒癥毒素及對一些未知物質的暴露可能引起ACKD，進一步發生超甲基化、基因突變引起癌癥[11]。有研究顯示：透析期間，抗氧化酶、硫氧還原酶、Y 盒結合蛋白-1 能增強抗氧化活性，從而抑制早期ACKD 相關的RCC 的進程[11]。因此，氧化應激可能是ESRD 患者的RCC 發生過程的關鍵誘導劑。同時，ACKD 相關的RCC 多數能發現草酸結晶，這些結晶可能通過誘導氧化應激和后續的DNA 甲基化，促進RCC 的發生[12]。

3 病理

3.1 ESRD 患者中常規的RCC 組織學亞型

RCC 的組織分型包括透明細胞RCC[13]、乳頭狀RCC[14]、嫌色細胞RCC[15]。ESRD-RCC 亞型的分布取決于血透時間的長短，乳頭狀RCC 和嫌色細胞RCC 在ESRD 患者中比非ESRD 患者更常見[16]。但透明細胞RCC 是例外，這一亞型是ESRD 患者最常見的腫瘤類型，與透析時間的長短無關。同時發現透析時間的延長，尤其是超過20 年，RCC 呈現肉瘤樣的改變[17-18]。

3.2 ESRD 患者中獨特的RCC 組織學亞型

3.2.1 ACKD 相關性RCC ACKD 是長期透析的尿毒癥患者繼發的一種腎臟囊性病變，該疾病易進一步繼發腎癌。2016 年，世界衛生組織將ACKD 相關性RCC（acquired cystic kidney disease-associated renal cell carcinoma，ACKD-RCC）歸為一個新的病種[19]。

ACKD-RCC 病理類型多為乳頭狀細胞瘤，并且乳頭狀瘤發病率較散發型腎癌高。而散發型腎癌病理類型多為透明細胞癌，基因型常伴3 號染色體短臂上抑癌基因VHL 的突變，但乳頭狀腎細胞癌表現為3 號染色體短臂的缺失、7 號染色體三體和四體變，以及17 號染色體的三體變[20]。

ACKD-RCC 通常位于多發囊腫的一個囊腫內，有時是多灶性和雙側的。切面是典型的棕色，干燥，有時也有出血的或壞死。大多數ACKD-RCC 有多種組織學特征，如篩孔狀的結構，有內部或囊內的腔[21]。腫瘤細胞通常含有豐富的嗜酸性胞漿，圓形或橢圓形的細胞核，突出的核仁，幾乎不存在有絲分裂。ACKDRCC 的顯著組織學特征是在偏振光顯微鏡下可看到草酸鈣結晶的多色雙折射。通常能在基質以及腫瘤中觀察到草酸鈣結晶。這些結晶與排異反應產生的多核巨細胞有關，這一認知對于ACKD-RCC 的診斷至關重要。從免疫組織組化上看，ACKD-RCC 表達RCC 標志物，如CD10、AMACR、glutathione S-transferase-alpha 和BerEP4，但不表達cytokeratin 7、E-cadherin、highmolecular-weight cytokeratin 和MOC31[22]。

3.2.2 透明細胞乳頭狀腎細胞癌（clear cell papillary renal cell carcinoma，CCPRCC） 最初的研究認為CCPRCC 是ESRD 特異性的RCC，但近期的研究發現其發生率僅次于嫌色RCC，為第四大最常見的RCC[23]。2016 年世界衛生組織將CCRPPCC歸為一個新的病種[19]。

CCPRCC 通常小，且界限清晰，有發育良好的腫瘤腔。許多CCPRCC 有囊性特征，通常既不出血也不壞死。顯微鏡下看到CCPRCC 含有3 種成分，上皮透明細胞呈管狀的或巢狀排列；血管瘤基質;毛細血管大小的相互連接的血管腔體，它們與上皮細胞簇緊密相關。大多數CCPRCC 的細胞核在基膜外呈水平排列，這種排列是CCPRCC 的一個標志性的特征。通常核比較小、圓、均勻，相當于Fuhrman（或WHO/ISUP）分級1 級或2 級。腫瘤細胞通常含有不同數量的纖維和或平滑肌間質。免疫組織化學能看到上皮細胞的上皮細胞膜抗原，cytokeratin7、AE1/AE3、CAM5.2、vimentin 和CAIX 陽性，但AMACR，RCC 標志物以及TFE3 陰性，一些患者也顯示CD10 陽性[24-25]。

3.2.3 ESRD 患者的其他腎腫瘤 血管相關的腫瘤，如血管瘤和血管肉瘤，很少發生在腎臟[26]。然而，近期有文獻報道了一種獨特的腎臟血管瘤組織學類型，叫作交織狀血管瘤[27]。大多數較小，直徑＜2 cm（范圍0.3～3.5 cm）。它們界限清晰，呈紅褐色，伴有出血，呈海綿狀特征[28]。通常位于髓質，與腎竇脂肪相鄰。顯微鏡下看到，交織狀血管瘤呈松散的分葉狀結構，中等口徑的血管，其篩孔狀排列在結構上與脾血竇和血管肉瘤相似，雖其臨床特征是惰性的，但易誤診為血管肉瘤。非內皮支持細胞有鈍形細胞的特征，沒有有絲分裂，這有助于防止過度診斷。免疫組化看到，它們表達典型的內皮標志，如CD31 和CD34。識別其篩孔樣的排列和鈍形細胞形態對于快速診斷交織狀血管瘤有重要的意義。由于該疾病罕見，其病因學和發病率仍尚不確切。

ESRD 患者中也有血管平滑肌脂肪瘤和微小囊狀平滑肌瘤的報道。由于這些腫瘤在ESRD 患者的發病率太低，因此它們與ESRD 之間的關系尚不清楚。

4 分期及預后

ESRD-RCC 與非ESRD 患者的RCC 比較，通常T分期較低，Fuhrman（或WHO/ISUP）核分級較低，淋巴轉移和/或遠處轉移較少[29]。同時，ESRD-RCC 與非ESRD 患者相比，預后較好。但由于隨訪周期較短，目前并不能精確預測最終的結局。有研究顯示，長期的血液透析治療可能是影響ESRD-RCC 預后的主要不利因素。因為長期血透的RCC 患者可能經歷肉瘤樣的改變。然而，研究發現ACKD 繼發腎癌的5 年生存率與散發型腎癌比較，差異無統計學意義（P >0.05），可能與腎衰竭患者存在高血壓、糖尿病腎病、動脈硬化等較多并發癥，導致患者生存率下降有關[11]。

綜上所述，ESRD-RCC 多見于青年男性患者，大多數在體檢時發現，以腎透明細胞癌和ACKD-RCC的病理學類型最常見。該腫瘤的生物學行為多數為低度惡性，很少復發和遠處轉移，一般預后良好，但腫瘤較大和或伴肉瘤樣分化時預后較差。ESRD-RCC 的治療方法主要是部分或完全性腎切除術，目前還沒有特異性的化療藥物。因此，建議ESRD 特別是透析史超過10 年的患者，每年定期行腎超聲檢查，若發現存在占位性病變，進一步行增強CT 檢查。如果做到早期發現腫瘤，及時采用合理的治療手段，大多數患者均可獲得較好的預后。