結締組織病相關間質性肺病中醫病因病機及治療研究進展

梁艷霞 樊茂蓉 王 冰 趙 媛 馬 卉 張子然 叢曉東

1.中國中醫科學院西苑醫院肺病科，北京 100091；2.北京四季青醫院中醫科，北京 100089；3.新疆維吾爾自治區烏魯木齊市婦幼保健院中醫科，新疆烏魯木齊 830001

結締組織病（connective tissue diseases，CTD）是一種自身免疫異常性疾病，可累及心、肺、腎等多個系統，其最常見的肺部并發癥為間質性肺病（interstitial lung disease，ILD），又稱為結締組織病相關間質性肺病（connective tissue diseases-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）。CTD-ILD 臨床表現為進行性呼吸困難、咳嗽、咳白稀痰，肺功能表現為限制性通氣功能障礙、彌散功能降低，低氧血癥，肺CT 顯示雙肺彌漫性病變等，其主要病理改變為肺間質彌漫性炎性滲出、浸潤及間質纖維化[1]。研究表明，25%以上的CTD 會出現ILD，而15%～20%的ILD 由CTD 引起，45%～75%的系統性硬皮病患者出現ILD，而系統性紅斑狼瘡相對較少，占所有系統性紅斑狼瘡患者的2%～8%，其他CTD（如類風濕性關節炎、多發性肌炎/皮肌炎等）患者ILD 的發生率約為20%[2]。由此可見，臨床上CTD 相關ILD 的發生率較高，并且ILD 作為CTD 最嚴重的并發癥之一，嚴重影響患者的生活質量及生存期。現階段研究認為，CTD-ILD 的發病機制與遺傳易感性、免疫失調和/或宿主修復過程異常等有關[3]。共識指出目前西藥治療根據CTD 是否活動、ILD 病變是否進展來確定糖皮質激素、免疫抑制劑及抗纖維化藥物的使用[4]，但隨之而來的血尿、白細胞減少、惡心等不良反應，甚至出血性膀胱炎、血液系統惡性腫瘤、嚴重感染等的風險可能會導致嚴重不良后果[5]。中醫藥專家通過多年的實踐發現，中藥在改善CTD-ILD 患者癥狀、提高患者生活質量等方面發揮著不可或缺的作用，現將CTD-ILD 病因病機及中醫治療綜述如下。

1 病因病機

CTD-ILD 的發病從根本上講源于正氣虧虛，而外邪侵襲為誘因。在CTD-ILD 整個病變過程中痰、瘀、毒等病理產物與臟腑虛損、外邪侵襲互為因果，共同影響疾病進展。

1.1 外邪侵襲為發病的誘因

本病的發生與外邪侵襲密切相關。有醫家認為CTD-ILD 患者風寒濕邪阻遏督脈，郁遏陽氣，陽脈失常，內舍于臟，氣血閉塞，內生痰濁、瘀血諸邪痹阻，導致肺絡痹阻不通，發為肺痹[6]。研究發現，CTD 患者使用激素或免疫抑制劑后免疫功能低下，易于感受外邪，誘發炎癥反應，反復炎癥刺激導致肺泡上皮損傷，致肺組織膠原沉積、肺成纖維細胞異常增生，最終引起肺纖維化[3,7]。此外，風邪在誘發本病中有重要作用，且往往夾寒夾濕，吳童等[8]提出內外風合而為病是本病的主要病機，衛表不固，約束無權，侵犯肌表，發為體痹，體痹日久累及于臟，且外風乘虛犯肺，二者相合發為肺痹。

1.2 內傷虛損為發病的根本

內傷虛損是導致本病發生的內在因素。李紅華等[9]認為，CTD-ILD 患者飲食失節、勞逸失調，致使肺脾氣虛，造成痰瘀等病理產物堆積、損及肺絡；另有醫家[2,10]認為本病患者腎精、肝血不足，精微物質難以上呈脾肺，且內在虧損亦會導致燥熱內生、邪毒阻滯。由此可見，肺脾肝腎諸臟氣不足，導致邪毒阻滯、肺絡痹阻，成為CTD-ILD 發生的內在原因。劉洋等[11]對75 例干燥綜合征相關ILD 患者進行中醫證候學回顧性分析，發現肺氣陰兩虛證最為常見，占28%，“氣為血之帥”，氣虛血亦虧，氣血不足，肺絡中氣血運行不暢，肺絡痹阻，日久發為肺痹。還有醫家[12-13]從陽虛認識本病，認為素體陽虛之人，不能鼓舞陽氣驅邪外出，以致脈失溫養，經絡受損，血行失暢，瘀血內生，阻于皮膚而發皮痹，內舍于臟，發為本病。因此，臟腑虛損、氣血陰陽不足是導致CTD-ILD 發生的根本。

1.3 痰瘀毒邪阻滯貫穿疾病始終

正氣虧虛，人體運行水液、血液的能力下降，導致水停為痰、血聚為瘀，痰瘀互結，日久化熱蘊毒，三者膠結貫穿疾病全程。于海靜等[14]認為，CTD-ILD 患者肺脾腎三臟虧虛，氣陰不足，陰損及陽，氣不攝納，以致水濕內停，血運不暢，痰瘀作為病理產物，貫穿疾病始終。凌嫘等[15]通過臨床實踐發現，風寒濕等邪氣侵入人體與內在肺腎虧虛兼雜為患，最終導致痰瘀互結，發為本病。另有醫家[14,16]認為毒邪瘀阻是發病的重要因素，毒瘀阻滯引發肺絡不和，而肺絡不和導致痰瘀毒進一步壅滯，二者互為因果、互相影響。由此可見，痰瘀毒阻肺貫穿整個CTD-ILD 發展過程。

綜上，CTD 屬于免疫系統疾病，患者多有先天不足的因素，內傷虛損，正氣不固，外感風寒濕邪，日久累及肺臟，發為肺痹。正如《內經》所云：“五藏皆有合……皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”CTD-ILD 主要病因病機在于正氣虧虛，肺絡痹阻。正氣虧虛主要表現為肺脾腎臟氣虧虛，以及氣虛、陰虛、血虛、陽虛；而風、寒、濕等邪氣侵襲人體，閉阻肺絡，同時痰濁、瘀血、毒邪等病理產物亦膠結于肺絡之中，諸多因素互相影響，互為因果，發為本病。

2 治則治法

2.1 急性加重期散寒除濕、祛風通絡

有醫家[8,17]認為本病不同時期的急性加重均與風邪密切相關。吳童等[8]認為疾病早期以疏風為主，選用麻黃、荊芥、紫蘇、防風等辛散祛風之品；中期以搜風為宜，常選用地龍、穿山甲、全蝎、蜈蚣等行搜風通絡之效；晚期以息風為要，天麻、鉤藤、白蒺藜、龍骨、牡蠣、石決明、僵蠶等平肝息風類藥物。“風為百病之長”，風邪常兼夾寒、濕等邪氣侵襲人體，在CTD-ILD急性加重時常見風寒濕相兼為病，治療時宜散寒除濕。賀晉芳等[6]主張分期論治，急性加重期散寒除濕，用藥多選走竄通利之品，溫通督腦以祛邪，選用羌活、獨活、麻黃、細辛、附子、桂枝、防風等振奮一身陽氣，臨床治療CTD-ILD 后患者乏力、氣短等癥狀改善，體力較前增加。

風寒濕邪反復侵入人體，致使肺臟氣血運行失常，導致肺絡不通，因此在急性發作期宜祛風散寒除濕、暢通肺絡。賀晉芳等[6]主張使用藤類藥，其認為藤類藥形條達，可通肺絡、調血脈，多采用忍冬藤、絡石藤、威靈仙、雞血藤、雷公藤、伸筋草、透骨草等藥物。研究表明，臨床應用藤類藥治療CTD-ILD，可改善患者動則氣喘、呼吸困難等癥狀，其機制可能與藤類藥影響免疫細胞、抑制炎癥細胞的繁殖有關[18]。現代藥理研究顯示，雷公藤多苷能夠改善血管通透性，抑制炎細胞巨化、炎癥介質的產生和釋放，抑制纖維增生[19]。陳紅等[20]采用雷公藤多苷片聯合醋酸潑尼松片治療類風濕關節炎ILD 患者50 例，治療半年后，患者血清中紅細胞沉降率、C 反應蛋白、類風濕因子水平下降，基質金屬蛋白酶1 水平上調。因此，應用散寒除濕、祛風通絡之法治療CTD-ILD 可以改善患者癥狀、提高患者生活質量。

2.2 穩定期調補臟腑、調和氣血陰陽

有醫家[21]治療穩定期CTD-ILD 從調理五臟入手，曲妮妮等[10]以補益肺、肝、腎為原則自擬益氣養陰活血顆粒進行臨床試驗，治療組予益氣養陰活血顆粒聯合常規西醫治療，對照組予安慰劑聯合常規西醫治療，療程為8 周，結果顯示治療組喘息、氣短、干咳等癥狀較前好轉，且優于對照組。鄧慧如[22]自擬歸芪補肺湯（以補脾益肺為法擬方）治療CTD-ILD 患者40 例，對照組僅使用甲潑尼龍、硫唑嘌呤，試驗組加用歸芪補肺湯，8 周后發現對照組和觀察組患者的癥狀（干咳、呼吸困難、咳痰、胸悶、活動后氣促）均得到改善，但治療組的改善程度優于對照組（P ＜0.05）。因此，采用平調五臟的方法對CTD-ILD 患者呼吸困難、咳嗽等癥狀改善具有一定的效果。此外，另有研究[9,23-24]從益氣養陰角度論治CTD-ILD，王婷等[23]在常規激素的基礎上加用炙甘草湯治療CTD-ILD 患者39 例，結果發現加用炙甘草湯組呼吸困難緩解程度、干咳減輕程度均優于常規激素組。潘繼波等[25]采用升補宗氣法（方中以黨參30 g，黃芪30 g 補氣，當歸15 g 養血）聯合甲潑尼龍、環磷酰胺治療CTD-ILD 患者26 例，治療后觀察組的臨床癥狀（干咳、乏力、呼吸困難等）改善明顯優于對照組，其臨床癥狀評分（C 評分）、呼吸困難評分、生活質量評分（圣喬治呼吸問卷評分）均明顯低于對照組（P ＜0.05）。魏丹等[13]以溫陽通絡之法治療本病，方用加減當歸四逆湯，治療硬皮病繼發ILD患者，治療3 個月后患者喘憋、胸悶等癥狀明顯好轉。以上均表明采用養陰生津、益氣養血、溫陽通絡之法治療CTD-ILD，能夠改善患者呼吸困難、胸悶、氣促等癥狀，提高患者生活質量。

2.3 治療全程注重化痰祛瘀，清解熱毒

王守法等[16]認為CTD-ILD 患者病之初以邪實為主，后期以正虛為主，而熱毒作為其病理產物貫穿疾病始終，治療時強調在健脾益氣養陰的同時清熱解毒，在口服乙酰半胱氨酸的基礎上加用解毒安絡湯（方中重用虎杖30 g 以清解熱毒）治療CTD-ILD 患者39 例，3 個月后治療組總有效率為94%，患者咳、痰、喘癥狀減輕，急性發作時肺部啰音減少。程俊敏等[26]認為本病治療宜分期，早期以治實為主，晚期以治虛為主，而治療全程注重祛痰，多選用輕開之品，用杏仁、薏苡仁、半夏、薤白、茯苓皮、蘆根、薄荷等，氣機調暢則痰自消，痰消有利于CTD-ILD 病情的好轉。此外，何兆春等[27]分期論治皮肌炎相關ILD，急性期以宣肺祛邪、化痰通絡為主；穩定期從健脾補肺、益氣養陰入手，而祛瘀貫穿疾病始終[28]。胡謀波等[29]用紅花水煎液喂養硬皮病小鼠發現，與模型組比較，紅花組小鼠肺泡破壞程度較輕，膠原纖維沉積、肺組織膠原含量減少，纖維化程度減輕，表明紅花水煎液能夠減輕硬皮病小鼠的肺纖維化。有研究[30]運用益氣活血膏（在補脾益肺的基礎上加用桃仁、紅花、川芎、當歸等活血藥）治療CTD-ILD 患者30 例，3 個月后試驗組活動耐力改善情況、6 分鐘步行試驗情況均優于對照組，可證明益氣活血膏對脾肺氣虛兼血瘀的CTD-ILD 患者有效。因此，在補虛的基礎上祛瘀，能夠降低CTD-ILD 膠原含量，從而減輕纖維化程度，改善患者喘息、氣短等癥狀。

綜上，CTD-ILD 急性加重期多由于風、寒、濕邪侵襲人體，導致肺絡不通，治療以散寒除濕、祛風通絡為法；穩定期以正氣不足為主，治療一方面著眼于調補臟腑：補脾益肺、養肝補腎；另一方面調和氣血陰陽，養陰生津、益氣養血、溫陽通絡，在疾病的治療全程應兼顧痰、瘀、毒等病理產物。

3 小結

CTD-ILD 的病機根本源于正氣虧虛，涉及氣陰兩虛、陽氣不足、肺脾氣虛、肝腎不足等方面，而風寒濕邪侵襲為誘因，治療全程注重化痰祛瘀解毒。中醫藥通過辨證論治可以顯著改善患者的癥狀、提高患者生活質量，在治療CTD-ILD 方面具有獨特優勢。但是，目前中醫對于CTD-ILD 的研究多集中在病因病機、癥狀改善方面，缺乏對患者遠期預后及生存期的評估；研究設計多為小樣本、療程多在6 個月以內，不能充分證實中醫藥治療CTD-ILD 的效果。未來在CTDILD 的臨床研究中，應以多中心、大樣本、1 年以上的療程為基本原則，強調隨訪患者的生活質量及生存期，全面評估中醫藥治療CTD-ILD 的效果及可能潛在的不良反應，為CTD-ILD 的治療提供思路。