脊髓性肌萎縮癥的藥物治療研究進展

宋語桐，張琴

南京醫科大學附屬兒童醫院重癥醫學科，南京210008

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種嚴重的運動神經元疾病，是由于脊髓α運動神經元變性，導致近端肢體和軀干進行性、對稱性肌無力和肌萎縮的神經變性病。根據發病時間和臨床進展，SMA 可分為4 型，其中Ⅰ～Ⅲ型為兒童型，Ⅳ型為成人型。Ⅰ型患者病情最為嚴重，多于2 歲前死亡［1］。SMA 在新生兒中的發病率約為0.01%［2］，每10 萬人中約有2.78～6.56 人罹患兒童型（Ⅰ～Ⅲ型）SMA［3］。SMA 是嬰幼兒期最常見的致死性神經遺傳性疾病之一，早發現、早治療意義重大。本文就SMA 的藥物治療進展進行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 SMA 的發病機制及臨床表現

SMA 的致病基因為運動神經元存活基因1（survival motor neuron gene 1，SMN1），定位于5q11.2～13.3 區域內。人類染色體組中的SMN有多個拷貝：一個SMN1（端粒側SMN）和多個SMN2（著絲粒側SMN）。SMN1的全長轉錄物編碼一種含294 個氨基酸、功能穩定的全長蛋白質（即SMN 蛋白）；與SMN1相比，SMN2在基因編碼區存在1 個堿基的差異（c.840C＞T），導致SMN2在基因轉錄時發生選擇性剪切，即7 號外顯子被跳過，形成一個截短的mRNA 異構體，編碼不具有生物功能并快速降解的“截短蛋白質”。10%～30%的SMN2 mRNA 發生正常剪接，表達全長SMN 蛋白，此為SMN2 的補償作用［4］。目前認為，SMA 發病的根本原因是由SMN1改變導致的SMN 蛋白缺失，而該病的嚴重程度與SMN2的拷貝數、剪接效率有關［5］。

SMA-Ⅰ型患者占50%～60%，通常在6 個月內發病且臨床癥狀最嚴重。患兒表現為肢體活動減少、吞咽功能差、呼吸功能下降等癥狀，臨床常需要給予呼吸支持，但大多數在2 歲前死于呼吸衰竭。SMA-Ⅱ型患者通常18 個月以內發病，患兒可能會坐立，但不能獨自行走。SMA-Ⅲ型患者大多在18個月～10 歲發病，患兒在1 歲左右可獨立行走，但發病后運動功能下降。SMA-Ⅳ型患者通常在成年期發病，臨床表現相對較輕。

2 SMA 的藥物治療

臨床上用于治療SMA 的藥物可以分為2 大類：一類是根據SMA 的分子遺傳學發病機制，通過反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、小分子或腺相關病毒9（adeno-associated virus 9，AAV9）載體等增強功能性 SMN 蛋白的合成；另一類是非 SMN 方法，即針對神經肌肉終板的肌肉、軸突和突觸前末端等進行治療。

2.1 SMN 基因治療

迄今，美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局（EMA）共批準了3 種SMA 治療藥物，分別為索伐瑞韋、諾西那生和利司撲蘭，可從不同方面提高全長SMN 蛋白水平。

2.1.1 SMN1 基因替代治療藥物索伐瑞韋

索伐瑞韋是一種利用非復制型腺相關病毒9 型（self-complementary AAV9，scAAV9）作為載體，將正確的SMN1基因引入神經元細胞以產生全長 SMN 蛋白的治療藥物［6］。索伐瑞韋于2019 年獲批上市，用于治療≤2 歲的SMA 患者。針對≤6個月的SMA-Ⅰ型患者的Ⅲ期臨床試驗分別在美國、歐洲和亞洲進行［7-10］，研究結果均表明索伐瑞韋可改善患兒運動功能，延長生存期，且無需永久通氣，早期治療可獲得重要的運動里程碑（即可以達到的最大運動功能）；針對SMA-Ⅱ型患者的研究結果顯示，接受索伐瑞韋治療的患兒運動里程碑和治療安全性持續提高［11］；一項Ⅲ期臨床試驗評估了索伐瑞韋在年齡≤6 周的SMA 患者中的安全性和有效性［12］，中期數據顯示，癥狀前 SMA 患者獲得了重大運動里程碑式進展。因索伐瑞韋可透過血腦屏障，臨床上常為單次靜脈注射給藥，常見不良反應為肝功能異常和嘔吐［13］。

2.1.2 反義寡核苷酸藥物諾西那生

諾西那生是一種反義寡核苷酸藥物，其作用機制為阻斷核內不均一核糖核蛋白A1（heterogeneous nuclear riboncleoprotein A1，hnRNP A1）與SMN2的內含子剪接沉默子（intronic splicing silencer，ISS）基因序列的結合，促進SMN2 轉錄為含7 號外顯子轉錄本的全長mRNA，從而上調全長 SMN蛋白的表達水平［14］。2016 年12 月，FDA 批準全球首個SMA 治療藥物諾西那生上市；2019 年，國家藥品監督管理局（NMPA）批準諾西那生上市，是國內首個用于治療SMA 的藥物。有研究表明，持續用藥SMA 患者的運動功能有一定改善或穩定，在隨訪期間也沒有發現新的安全問題［15］。因諾西那生不能透過血腦屏障，臨床上需重復鞘內給藥，注射劑量為12mg/次；前3 次給藥時每次間隔14天，第3 次給藥35 天后再進行第4 次給藥；以后需每4 個月給藥1 次以維持治療，患者大多需終身用藥［16］。諾西那生的常見不良事件包括呼吸道感染、便秘，部分患者可出現血小板減少癥和凝血異常，還可能出現腎毒性，因此臨床上需在給藥前對患者進行血常規、凝血功能和尿蛋白定量監測［16］。

2.1.3 SMN2 剪切修飾劑利司撲蘭

利司撲蘭是一種口服的小分子藥物，屬于SMN2剪接修飾劑，可上調全長SMN 蛋白表達水平，有效改善SMA 患者的運動功能［17］。利司撲蘭是FDA 批準的第3 種治療SMA 的藥物［18］，我國也于2021 年6 月批準其上市，用于治療≥2 個月的SMA 患者［19］。有研究針對利司撲蘭的安全性、耐受性和有效性進行評估［20］，研究結果均顯示應用利司撲蘭可有效改善患兒運動功能，且無治療相關不良反應。利司撲蘭每天飯后口服，最常見不良反應為發熱、腹瀉和皮疹，臨床上還需警惕嬰兒患者出現上呼吸道感染、肺炎和嘔吐等癥狀［21］。

2.2 其他提高全長SMN 蛋白水平的治療藥物

2.2.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylation inhibitor，HDACi）

HDACi 可競爭性抑制SMN2 的組蛋白去乙酰化酶活性，提高組蛋白乙酰化水平，進而提高SMN2基因的轉錄與表達水平。最受關注的HDACi 藥物為丙戊酸鈉，有研究表明丙戊酸鈉能顯著改善2～3 歲SMA 患兒的運動功能評分［22］，但目前其有益效果未在臨床得到進一步證實，且其并非專門針對SMN，有導致潛在不良反應風險，故臨床應用前景不佳［23］。

2.2.2 環氧化酶2 抑制劑

塞來昔布作為環氧化酶2 抑制劑，可增加SMA 細胞模型和動物模型中的SMN 蛋白表達水平，目前正進行針對SMA-Ⅱ型、Ⅲ型患者的Ⅱ期臨床試驗［24］。

2.3 神經保護藥物、肌肉激活藥物及其他

一些神經保護藥物已被證實可改善SMA 患者的運動障礙，但大多數藥物目前尚處于臨床研究階段。Olesoxime 是一種膽固醇類化合物，通過作用于線粒體，可減少肌肉組織的去神經支配，進而減少肌肉萎縮的發生，一項針對SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，在治療24 個月時患者的運動功能穩定［25］，但隨后18 個月的隨訪研究并未顯示出顯著臨床獲益［26］。Pyridostigmine是一種用于治療重癥肌無力的抗乙酰膽堿酯酶藥物，有研究認為該藥物激活和增強肌肉的功效可能有益于SMA 患者［27］，目前安慰劑對照試驗正在進行中，旨在考察其對SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅳ型患者肌肉力量和疲勞的影響［28］。除此之外，針對部分傳統小分子化合物治療SMA 的研究也在開展，如沙丁胺醇可顯著改善SMA 患者的肌力、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和體重，且Ⅱ期臨床試驗結果也顯示沙丁胺醇可顯著改善SMA-Ⅱ型患者肌力、肌容積和運動功能［29］，但目前尚無進一步的安慰劑對照試驗數據可驗證沙丁胺醇在臨床實踐中對SMA 患者有益［30］。

3 展望

基因替代藥物、可提高全長SMN 蛋白表達水平藥物、神經保護藥物、肌肉激活藥物等均可不同程度地改善SMA 神經細胞模型或模型小鼠的異常表現。部分藥物已進入臨床，但因高昂價格而普及度較低。近年來，隨著我國醫保制度的不斷完善和藥物研究的深入，越來越多SMA 患兒開始接受系統的藥物治療，但關于兒童型患者的治療方案仍需進一步優化。建議臨床早發現、早干預，以臨床診斷為基礎積極開展基因診斷，推廣產前診斷。在患者經濟條件允許的情況下積極予以藥物治療，配合康復鍛煉，以有效控制臨床癥狀、延緩疾病進展。