抑郁情緒促進前列腺腫瘤生長相關機制的研究進展

張皓楠，王志平

(蘭州大學第二醫院泌尿外科研究所 甘肅省泌尿系統疾病研究重點實驗室 甘肅省泌尿系統疾病臨床醫學中心，蘭州 730030)

據統計，約1/6的前列腺腫瘤患者伴有各種抑郁癥狀，特別是已接受雄激素剝奪療法的晚期患者[1]。Izard和Siemens[2]的薈萃分析發現，雄激素剝奪療法可導致抑郁癥患病風險增加約41%。而抑郁癥也會對前列腺腫瘤患者的預后產生負面影響。Jayadevappa等[3]通過分析SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)數據庫中臨床局限性前列腺腫瘤及高級別前列腺腫瘤病例發現，伴有抑郁癥的前列腺腫瘤患者的病死率顯著升高。另有研究發現，抑郁癥狀可作為獨立因子預測惡性腫瘤患者的生存時間[4]。但由于前列腺腫瘤患者的某些癥狀與抑郁癥重疊，因此臨床診斷前列腺腫瘤伴發抑郁仍較困難，導致大部分前列腺腫瘤伴發抑郁患者無法接受完整的抗抑郁治療。因此，深入研究抑郁情緒促進前列腺腫瘤生長的機制，對于改善前列腺腫瘤患者的預后具有積極意義。Sharpley等[5]通過測試不同量表評估前列腺腫瘤伴發抑郁的準確度發現，其結果與患者實際抑郁程度均不完全一致。因此，目前亟須尋找準確的診斷性標志物客觀評估前列腺腫瘤患者的抑郁狀況。抑郁情緒可通過降低機體免疫、幫助腫瘤逃避免疫監視以及強化腫瘤炎癥微環境等促進前列腺腫瘤的生長，因此深入研究抑郁情緒影響前列腺腫瘤生長的機制，可以及時采取恰當的干預措施，改善前列腺腫瘤患者的精神狀況和預后。現就抑郁情緒促進前列腺腫瘤生長相關機制的研究進展予以綜述。

1 交感神經分布增加、內分泌上調及休眠腫瘤細胞激活

交感神經可通過多種途徑促進前列腺腫瘤的生長。Magnon等[6]使用化學及手術方法消融交感神經，并利用藥理激動劑、拮抗劑以及轉基因小鼠探究交感神經與副交感神經在前列腺腫瘤中的功能，結果發現，切除交感神經或β2腎上腺素能受體缺失的小鼠異種移植的前列腺腫瘤生長不佳，且小鼠前列腺腫瘤組織被副交感神經膽堿能纖維浸潤，而藥理阻滯或遺傳破壞1型膽堿能受體后，小鼠膽堿能誘導的腫瘤細胞侵襲、轉移均被抑制；此外，研究者通過分析低風險與高風險前列腺癌患者的根治性切除組織樣本還發現，高風險腫瘤患者的總體神經密度高于低風險腫瘤患者，且交感神經主要在腫瘤周圍的正常前列腺組織中分布增加，而副交感神經則滲透進入前列腺腫瘤組織中，且交感與副交感神經密度增高的患者預后較差，包括前列腺特異性抗原水平升高、前列腺癌轉移及生化復發等。以上研究表明，前列腺腫瘤組織內部及周圍的神經纖維均可促進腫瘤細胞生長，改變腫瘤特性，其中交感神經在腫瘤組織周圍促進前列腺腫瘤早期階段的生長，而副交感神經在腫瘤組織內部促進腫瘤轉移。

Cheng等[7]研究證實，抑郁癥一定程度上可增加前列腺內交感神經的分布，且高水平的去甲腎上腺素可通過β2腎上腺素能受體-環腺苷酸-蛋白激酶A信號通路激活局灶性黏附激酶(一種非受體蛋白酪氨酸激酶)。而局灶性黏附激酶可促進轉基因小鼠前列腺腫瘤組織內的交感神經向內分泌方向分化[8]。此外，局灶性黏附激酶還可通過樁蛋白磷酸化提高腫瘤細胞運動能力，并通過調節基質金屬蛋白酶的釋放而重塑細胞外基質，從而提高腫瘤細胞的侵襲能力[6]。

Cheng等[9]研究發現，抑郁癥可激活交感神經，促進腎上腺素合成，而腎上腺素可通過環腺苷酸信號通路直接激活前列腺腫瘤細胞內的白細胞介素(interleukin，IL)-6/信號轉導及轉錄活化因子3信號通路，參與腫瘤細胞局部組織炎癥微環境的形成；腎上腺素還可使腫瘤細胞產生大量交感神經節內神經肽，而神經肽又可激活脾臟周圍的交感神經，介導脾臟中的骨髓生成，進而促進骨髓細胞向前列腺腫瘤細胞募集；在局部腫瘤組織中，神經肽還可通過巨噬細胞表面尚未確定亞型的神經肽受體介導巨噬細胞釋放IL-6，進而激活前列腺腫瘤細胞信號轉導及轉錄活化因子3通路，促進前列腺腫瘤的發展。

Decker等[10]研究發現，前列腺癌細胞β2腎上腺素能受體信使RNA表達水平顯著高于其他類型的腎上腺素能受體，且骨髓中存在的腎上腺素能信號可抑制前列腺癌細胞周期調節蛋白的表達，從而將骨髓中的前列腺癌細胞由靜止表型轉化為增殖表型；為了進一步探究交感神經信號改變前列腺腫瘤細胞周期的具體途徑，研究者在體外環境將成骨細胞與交感神經細胞共培養，并對已知與前列腺腫瘤細胞休眠相關的分子進行定量聚合酶鏈反應檢測，結果發現，成骨細胞表達的生長停滯特異性蛋白6(growth arrest-specific protein 6，GAS6)信使RNA表達顯著下調；進一步構建GAS6表達陰性的轉基因小鼠模型，并將小鼠的股骨取出，然后將前列腺癌細胞分別注射至模型小鼠的股骨骨髓和GAS6表達陽性的小鼠股骨骨髓中，并在富含交感神經細胞的培養基內培養48 h，結果發現，GAS6表達陽性小鼠處于 DNA合成后期/有絲分裂期的腫瘤細胞數量增加了26.6%。以上結果表明，交感神經不僅可通過β2腎上腺素能受體直接刺激前列腺癌細胞增殖，還可間接下調骨髓中成骨細胞表達的GAS6的分泌，從而促進前列腺癌細胞向骨髓轉移、生長。

綜上可知，抑郁情緒一方面可導致前列腺腫瘤組織周圍交感神經分布增加及機體交感神經的內分泌水平上調，促進前列腺癌腫瘤細胞增殖；另一方面還可通過交感神經改變骨髓中休眠腫瘤細胞的細胞周期，促進前列腺癌骨轉移。

2 吲哚胺2,3-雙加氧酶表達增加

抑郁情緒可導致吲哚胺2,3-雙加氧酶(indolea-mine 2,3-dioxygenase，IDO)表達顯著增加[11]。經脂多糖誘導的抑郁模型小鼠血清、額葉前皮質及海馬體中的IDO水平均較正常小鼠顯著增加[12]。此外，前列腺腫瘤患者的IDO活性增加，這也是前列腺腫瘤細胞免疫逃逸機制之一[13]。IDO在腫瘤中的表達已被證實可促進腫瘤細胞的生長及侵襲[14]。K?llberg等[15]建立轉基因前列腺癌動物模型分析IDO表達對前列腺腫瘤生長的影響，結果發現IDO在前列腺癌的早期階段即可介導免疫抑制。在腫瘤的早期階段，IDO活性呈增強趨勢[16]。另有研究發現，IDO活性增強與腫瘤患者的預后較差相關，作為胞內含鐵血紅素單體蛋白，IDO也是肝臟外唯一可催化色氨酸降解的限速酶，IDO主要包括IDO1和IDO2，兩者均可將色氨酸轉化為犬尿氨酸，但活性不同，其中IDO1活性較強，且與γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和IL-6等促炎細胞因子密切相關[17]。IFN-γ可激活IDO1的表達，進而激活IL-6；而激活產生的IDO1又可負反饋作用于IFN-γ，并部分上調IL-6的表達[18]。作為IFN-γ與IL-6之間的調節媒介，IDO1具有促炎作用，可加快腫瘤新生血管的產生[19]。更重要的是，IDO1可通過作用于調節性T細胞、效應性細胞毒性CD8+T細胞和自然殺傷細胞促進腫瘤進展[20]。研究表明，IFN-γ和腫瘤壞死因子-α均可誘導IDO和IL-6基因的表達與釋放，提示由IFN-γ和腫瘤壞死因子-α等誘導產生的腫瘤來源可溶性因子可使前列腺癌發展為無法治療的表型；同時，該研究中關于生化復發時間的分析顯示，編碼合成IDO的基因表達對預測前列腺癌患者無復發生存期具有重要意義[21]。

抑郁導致的IDO表達上調一方面通過作用于炎癥因子在局部促進前列腺腫瘤炎癥微環境的形成；另一方面又可通過促進新生血管生成從整體加快前列腺腫瘤細胞生長。目前可抑制IDO的化合物較多，包括唑抗真菌乙醇、苯胺唑衍生物以及1-甲基-D-色氨酸等[13]。由于IDO在體內廣泛表達，高效、精準地將抑制劑運送至前列腺腫瘤區域成為未來研究的重點。有研究者開發了一種對酶、pH值和氧化還原三重敏感的納米給藥系統，即使用介孔硅納米顆粒作為膠囊阿霉素的核心，并在核心表面覆蓋β-環糊精修飾聚乙烯亞胺接枝氧化石墨烯及1-甲基-D-色氨酸共軛明膠[22]。該納米給藥系統可將IDO抑制劑1-甲基-D-色氨酸精確地運送至腫瘤區域，為前列腺腫瘤伴發抑郁患者的靶向治療提供了新方向。

3 糖皮質激素分泌增加

下丘腦-垂體-腎上腺軸失調是抑郁癥的經典通路之一[23]。近年研究發現，調控腎上腺素和糖皮質激素信號通路的基因在前列腺腫瘤組織中的表達也出現失調[24]。下丘腦-垂體-腎上腺軸失調促進前列腺腫瘤細胞生長的關鍵在于糖皮質激素。一方面，前列腺腫瘤患者的交感神經系統興奮、副交感神經系統被抑制，導致下丘腦-垂體-腎上腺軸被過度激活，進而產生大量糖皮質激素，而這種超正常水平的糖皮質激素可導致免疫器官萎縮、淋巴T細胞和淋巴B細胞溶解，進而導致患者免疫能力下降，促進腫瘤的發展和轉移[25]。而腫瘤進展過程中的糖皮質激素分泌增加可導致腫瘤遠處轉移部位的糖皮質激素受體激活，增加腫瘤細胞的異質性和轉移性[26]。另一方面，糖皮質激素可誘導活化IDO1，而IDO1可降解色氨酸，從而導致進入神經系統的色氨酸水平降低，5-羥色胺合成減少，加重腫瘤患者的抑郁癥狀[27]。但糖皮質激素在腫瘤患者的臨床治療中也具有有益作用，在某些化療方案中，糖皮質激素具有的抗炎作用可緩解骨疼痛及腫瘤轉移引起的其他不適，如中樞神經系統壓迫等[28]。

綜上所述，下丘腦-垂體-腎上腺軸失調導致的糖皮質激素過度分泌可促進前列腺腫瘤細胞的生長。而作為人體應激反應最重要的激素之一，糖皮質激素參與的生理過程較復雜，因此，以糖皮質激素為靶點治療前列腺腫瘤伴發抑郁的可能性較低。

4 犬尿氨酸通路過度激活

犬尿氨酸通路在抑郁情緒促進前列腺腫瘤發展過程中具有重要作用。Khan等[29]通過分析50例前列腺腫瘤患者的血液發現，與正常人相比，前列腺腫瘤患者犬尿氨酸通路的代謝物水平呈增加趨勢。同時，與良性前列腺增生患者相比，前列腺腫瘤患者血清犬尿氨酸與色氨酸的比值顯著升高[21]。犬尿氨酸通路具有免疫抑制特性，有助于人體對自身免疫疾病的管理，但犬尿氨酸通路過度激活可幫助腫瘤細胞逃避正常的免疫反應，促進腫瘤細胞生長[30]。有研究證實，犬尿氨酸通路代謝物是腫瘤患者病死率的獨立預測因子[31]。近年，犬尿氨酸在抑郁癥領域的研究逐漸深入。人體內大部分色氨酸(>95%)經由犬尿氨酸通路代謝，其余的色氨酸則由5-羥色胺代謝[32]。抑郁癥患者血清色氨酸水平降低，同時色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑也發生改變[33]。炎癥激活的犬尿氨酸通路可導致色氨酸降解，從而引發抑郁癥狀。炎癥反應持續時間過長、強度過高或處理不當均可出現抑郁癥狀，犬尿氨酸代謝途徑介導炎癥到抑郁的轉變，過度激活該通路可導致神經毒性犬尿氨酸代謝產物形成，包括喹啉酸，而喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸受體激動劑[34]。犬尿氨酸作為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，與喹啉酸處于平衡狀態，而炎癥可導致該平衡向喹啉酸方向移動，引起神經毒性，從而引發嚴重的抑郁癥[35]。但也有研究指出，犬尿氨酸通路激活與抑郁癥無相關性，甚至呈負相關。如Dahl等[36]研究發現，經12周抗抑郁治療后，與健康對照者相比，抑郁發作患者的《診斷與統計手冊：精神障礙》-Ⅳ和蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁量表評分均顯著降低，但血漿中的犬尿氨酸通路標志物水平卻未增加。出現這種矛盾結果的原因為犬尿氨酸通路改變可能僅存在于與免疫共病的特定亞組的抑郁癥中[37]。

綜上，抑郁與炎癥微環境通過犬尿氨酸通路形成相互促進的正反饋。抑郁情緒可通過犬尿氨酸通路的過度激活為腫瘤細胞生存、侵襲周圍組織提供適宜且敏感的免疫微環境，從而促進前列腺腫瘤細胞的生長。但犬尿氨酸通路異常可能僅存在于免疫共病的抑郁癥中，因此未來研究前列腺腫瘤伴發抑郁機制時需合理設計研究方案，以保證結果的可靠性。

5 小 結

抑郁情緒促進前列腺腫瘤生長的機制較復雜。雖然目前關于抑郁情緒促進前列腺腫瘤生長的研究較多，但多處于表觀水平且主要集中于交感神經及腫瘤免疫等方面。無論是交感神經還是腫瘤免疫，其本身的生理或病理機制均較復雜且影響機體各種活動，因此從中尋找治療前列腺腫瘤相關抑郁的精確靶點較困難。此外，抑郁作為精神因素，無法在細胞層面建立模型，增加了研究的難度。目前國外已開始對腫瘤患者的抑郁情緒進行心理及藥物干預，雖然具體機制仍不清楚，但研究已證實經典抗抑郁藥物(如氟西汀)與免疫治療聯合應用可長期抑制腫瘤細胞的生長[38]。而經典抗抑郁藥物對前列腺腫瘤的抑制作用少見報道。因此，未來應重點探求抗抑郁藥物對前列腺腫瘤的作用效果及機制，以為前列腺腫瘤伴發抑郁患者的標準化治療方案提供更多依據。