基于精準理念前列腺癌的影像學診斷研究進展

敬浩，吳波，刁建軍，伍季

(1.成都市郫都區人民醫院泌尿外科，成都 610000； 2.南充市中心醫院泌尿外科，四川 南充 637000)

近年來隨著全球老齡人口的不斷增加，世界范圍內前列腺癌(prostate cancer,PCa)的發病率及病死率亦明顯增長。2018年全球185個國家的癌癥數據統計顯示，PCa新增患者占所有男性新增癌癥患者的13.5%，發病率居第2位，同時是癌癥致死的第五大病因[1-2]。目前，臨床中常在發現前列腺特異性抗原異常后，采用經直腸超聲(transrectal ultrasound,TRUS)引導前列腺系統穿刺活檢確診PCa，這雖然一定程度上提高了PCa的檢出率，但相關研究顯示，在前列腺特異性抗原升高的患者中僅有25%～35%被確診為PCa，而TRUS也僅能夠檢出11%～35%的PCa[3-4]。前列腺特異性抗原的特異性低、常規超聲的靈敏度差，造成PCa的診斷不僅假陰性率高，還會導致難以避免的過度診斷及過度治療[5]。現今，“精準醫學”在全球迅猛發展，其已被眾多研究者所接受，且已不再局限于基因測序層面，研究內容已拓展至更多層面[6]，而“精準”這一基本理念貫穿始終被遵循踐行。針對較低的PCa檢出現狀，如何做到更加精準診斷以及是否有更好的輔助引導穿刺的手段是目前需要解決的問題。超聲、CT、正電子發射斷層顯像(positron emission tomography,PET)/CT及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等影像學技術的快速發展對臨床工作的指導作用也愈來愈不可或缺，影像學技術作為“精準醫學”的組成部分，已成為早期精準診斷PCa的重要輔助工具。現就超聲、CT、PET/CT及MRI輔助PCa精準診斷的研究進展予以綜述。

1 新型超聲輔助診斷PCa

1.1對比增強超聲(contrast-enhanced ultrasound,CEUS) CEUS是基于二維超聲檢查，將微泡造影劑注入周圍靜脈，經血液循環至靶器官，以改善組織血流散射的聲學特性，進一步提高血流信號的可見性[7]。由于病灶與正常組織的血供存在差異，CEUS能很大程度上輔助鑒別良惡性疾病。PCa病灶內的血管供應及病理結構異于正常組織，根據造影劑到達不同組織存在時相差的特點，可更加精準地辨別病變部位，提高PCa的檢出率。有研究對1 024例疑似PCa患者的CEUS異常信號區域行靶向活檢與TRUS引導的12針系統活檢進行比較，結果發現，CEUS異常信號區域靶向活檢不僅在確診的326例有臨床意義的PCa中陽性檢出率明顯高于TRUS引導的12針系統活檢(90.2%比79.4%)，而且在總體穿刺采樣的單針陽性率也高于TRUS引導的12針系統活檢(39.8%比10.3%)[8]。研究表明，CEUS引導的靶向活檢可顯著提高單針陽性率，在減少穿刺針數上也具有明顯優勢[9-10]。據此，CEUS可能是減少PCa患者穿刺活檢針數的重要輔助工具，但仍需進行大樣本隨機對照試驗加以證實。CEUS在關于PCa可疑結節的鑒別上也具有優勢，陳明坤等[11]對91例疑似PCa患者行TRUS和CEUS檢查記錄可疑結節數，隨后行12針系統+可疑結節穿刺活檢，結果表明CEUS檢出PCa的陽性率顯著高于TRUS(91.5%比66.3%)。

將CEUS與定量分析技術結合更能體現“精準”。因癌灶在造影后強化程度可能不同，不同穿刺者對強化程度的判斷也存在主觀性，因此會一定程度上影響CEUS對PCa的診斷率，增加穿刺針數。利用CEUS定量分析軟件描記的時間-強度曲線獲取前列腺灌注過程中的定量參數，使穿刺者客觀評估病灶的血流供應情況，更利于定位及引導靶向穿刺，進一步減少不必要的穿刺針數。Huang等[12]通過時間-強度曲線獲取CEUS的定量參數后發現，PCa的峰值強度和曲線下面積高于良性病變，而Maxeiner等[13]對比PCa組織與良性組織的定量參數到達時間與達峰時間后發現，PCa的到達時間、達峰時間均短于良性組織。隨著定量分析軟件的不斷升級，能夠用作分析的參數也越來越多，但對于診斷PCa最有價值的參數目前仍有爭議，尚需進一步深入研究。

CEUS之所以能更為精準地輔助診斷PCa，與PCa癌灶本身的病理特征密不可分，癌灶的形成往往伴生豐富的滋養血管，其血流灌注多于周圍正常組織，致使行造影時微泡造影劑通過腫瘤組織的數量多、速度快，有助于精準區分和定位病灶，提高陽性檢出率。近年，CEUS彌散成像(contrast ultrasound dispersion imaging,CUDI)被用作微血管成像的新型替代方案，Schalk等[14]對納入的可疑PCa患者實施CUDI，并計算參數圖、劃分活檢域，研究顯示良性組織與病灶之間的微血管分布存在明顯差異，其CUDI所對應的參數值差異有統計學意義。CUDI反映的是造影時微血管的分布情況而非灌注情況，通過測量相鄰時間-強度曲線的局部相似性，間接評估前列腺微血管的分散情況，而PCa局部微血管密集，其CUDI對應的如通過相關性、進入時間等參數值等異于周圍正常組織，進而有助于精準定位癌灶區域。

隨著CEUS臨床研究的不斷深入、新型造影劑的不斷開發及相應定量分析軟件的不斷涌現，侵入性小、操作簡單、成本相對低廉的CEUS將成為輔助精準診斷PCa最有效的手段之一。

1.2超聲彈性成像 超聲彈性成像診斷PCa的原理是基于癌變組織的彈性系數(硬度)區別于正常組織，在附加外力時產生的形變不同。目前超聲彈性成像主要包括實時彈性成像(real-time elastography,RTE)和剪切波彈性成像(shear-wave elastography,SWE)兩種方式，兩者均用圖像顏色(紅色)區分病變組織。RTE是從定性上反映組織硬度，而SWE是從定量上反映組織硬度[15]。Salomon等[16]回顧分析了1 024例接受RTE引導靶向活檢及TRUS引導的10針系統活檢的患者發現，RTE可使PCa的總體檢出率提高7.1%，檢出效果增加1倍。通過RTE獲取不同組織的彈性系數，進一步分析硬度信息，更加有助于識別和鑒別病灶組織。研究發現，當可疑病灶組織的峰值彈性系數≥5.97時，RTE診斷PCa的效能最佳，靈敏度達87.5%，特異性達85.5%[17]。此外，一項薈萃分析也表明，RTE診斷PCa的靈敏度和特異度均超過80%[18]，這也充分證明RTE在診斷PCa上確是一種精準可靠的方式。

較之于RTE需手動按壓獲取前列腺內不同組織的彈性信息，SWE則更為方便，無須手動誘導壓迫前列腺，而是通過測量剪切波在前列腺不同組織的傳導速度計算組織彈性。有研究比較了TRUS和SWE鑒別診斷PCa與良性前列腺增生的價值發現，SWE診斷PCa的靈敏度、特異度、準確度均優于RTE[19]。此外針對SWE進行的兩項系統評價顯示，SWE檢出PCa的靈敏度和特異度分別為84%和85%，肯定了SWE精準診斷PCa的價值[20-21]。

總之，PCa癌灶腫瘤細胞密集，局部硬度較周圍正常組織大，彈性差，而超聲彈性成像可通過有效測量組織的物理硬度，進而精準鑒別診斷PCa，這也是PCa本身生物特性的間接反映。雖然目前國內外學者肯定了超聲彈性成像的應用價值，但是在最佳彈性系數和診斷界值的確定上尚存在分歧，未來需要進一步研究。

2 CT/PET-CT輔助診斷PCa

CT作為一種操作簡單、完成快速、安全而經濟的影像學檢查技術，憑借圖像清晰分辨力高以及可較準確地探測正常組織與病變組織密度間的微小差異而被廣泛用于臨床。Jia等[22]的回顧性研究分析了前列腺多參數MRI與增強CT對PCa的預判情況，將兩者的影像結果和穿刺活檢結果進行比較發現，MRI與CT的總體符合率為85.19%，陽性符合率為78.95%，陰性符合率為100.0%，顯示出CT輔助診斷PCa的效能并不劣于MRI。CT主要從病灶的形態和密度上進行良惡性鑒別，正常前列腺在CT上表現為形態規則、邊緣清晰、密度均勻，而PCa癌灶則呈形態失常的低密度改變，往往與周圍組織分界不清。CT還有助于判斷PCa有無淋巴結轉移及骨轉移，對指導分期也有重要意義。早在1993年Krauss等[23]首次將CT用于引導前列腺活檢術，提示CT輔助診斷PCa不再局限于二維閱片，也可用于靶向活檢。有學者對CT引導下行穿刺活檢的患者進行研究發現，CT引導穿刺是安全可行的，尤其在輔助檢出高級別PCa方面，而醫師所承受的輻射也在安全范圍內[24]。但由于CT引導前列腺靶向穿刺實施技術難度較大，熟練掌握穿刺活檢術的同時，還要做好防護，盡量減少輻射。目前關于CT引導穿刺活檢的臨床數據仍較少，有效性及可操作性仍需在擴大樣本量的基礎上進一步驗證。

由于CT僅能反映病灶的解剖結構特點，而無法進一步評估腫瘤的生理代謝，因此將CT的解剖圖像與PET的代謝圖像結合(PET/CT)可能會使腫瘤的精確定位、定量、定性診斷更具優越性，加之多種PET正電子核素示蹤劑的出現，使得PET/CT可在腫瘤活檢前就能對疾病做出精準的預判。Evangelista等[25]比較18F-膽堿PET/CT與盆腔CT檢出PCa的效能發現，與盆腔CT相比，18F-膽堿PET/CT的靈敏度更高(69.2%比6.2%)，但特異度相似(92.3%比92.3%)。有學者對采用18F-氟環丁烷羧酸示蹤劑的PET/CT進行了Meta分析，結果顯示，18F-氟環丁烷羧酸PET/CT檢出PCa的總體靈敏度和特異度分別為88.0%和73.0%，具有較高的診斷價值[26]。國外的一項研究表明，68Ga-前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)顯像劑在PCa的臨床精準診斷中展現出良好的性能[27]。近期一項關于68Ga-PSMA PET/CT診斷臨床或生化可疑PCa患者性能的研究顯示，68Ga-PSMA PET/CT具有較高的診斷準確性，靈敏度高達97.0%[28]。近年國內有學者報道了關于18F-PSMA-1007 PET/CT檢測PCa的臨床研究，結果顯示，18F-PSMA-1007 PET/CT診斷PCa患者的靈敏度、陽性預測值和準確度均達到了100%[29]。可見，PET/CT有助于在行穿刺活檢前判斷PCa。

PET/CT對發現早期微小原發灶及轉移灶有顯著優勢，其不僅對初始原發PCa具有較好的診斷效能，更可用于生化復發PCa的診斷[30]，同時還能用于腫瘤分期。PET/CT對PCa的早期精準診斷、術前分期及后續治療均具有重要指導作用。但目前針對各種示蹤劑PET/CT的評估多為單中心小樣本的研究，所以仍需開展更大規模的同質患者人群的研究以及成本效益評價，以更全面探索其應用價值。

3 MRI輔助診斷PCa

MRI能夠早期從形態學上反映組織的病理變化，具有對軟組織分辨力高、對患者無輻射性損傷、可顯示多方向層面圖像等優勢，因此是公認的診斷PCa的最佳影像學方法。而隨著多參數MRI技術的飛速發展，MRI診斷定位PCa的精準度進一步提高，是目前國內外研究的熱點，其價值亦在眾多文獻中得到認可。

3.1前列腺磁共振擴散加權成像(magnetic resonance diffusion-weighted imaging,MR-DWI) MR-DWI序列信號可反映組織細胞間水分子的擴散情況，若水分子擴散越遠，則DWI信號越低，反之則信號越高。有研究發現，水分子在PCa病灶組織細胞間的擴散受限，只能近距離擴散，故在DWI上呈高信號[31]。進一步研究發現，術前MR-DWI預測PCa的總體一致率為75.8%，且術前可疑病灶DWI值越高，術后確診PCa的準確性越明顯[32]。同時，DWI作為檢測PCa的一種MRI方法，可通過獲取表觀擴散系數(apparent diffusion coeffecient,ADC)和擴散敏感系數(b值)反映水分子在PCa病灶中的擴散程度，并可進行定量分析。研究發現，PCa病變組織中的平均ADC值低于非癌組織[33]。因此，ADC值可用于區分惡性腫瘤。據國外學者報道，當ADC值處于0.74～0.80 mm2/s時為最佳PCa陽性預測值，當ADC值處于1.35～1.48 mm2/s時為最佳陰性預測值[34]。但由于正常前列腺組織、炎癥組織以及癌變組織的ADC值存在重疊，且PCa患者可同時合并前列腺增生或前列腺炎，因此最佳ADC陽性預測值仍存在爭議，有待進一步研究確定。

b值的高低對磁共振圖像及ADC值測量均有影響，Rosenkrantz等[35]回顧分析3 T設備下7個單指數擬合b值(分別為1 000、1 500、2 000、2 500、3 000、4 000 和5 000 s/mm2)下DWI診斷PCa的結果，并以前列腺切除術后的病理檢測結果為參照發現，b值為1 500～2 500 s/mm2時檢測PCa的效果最佳，靈敏度最高，可達87.8%。b值低于1 000 s/mm2信號抑制不足或超過3 000 s/mm2信號過度抑制均會使解剖圖像清晰度下降，導致DWI的診斷效能降低。一項納入33項研究共計2 949例患者的Meta分析也表明，與b值<1 000 s/mm2相比，b值>1 000 s/mm2診斷PCa的靈敏度更高(78%比60%)[36]。雖然多項研究肯定了高b值對于PCa的診斷價值，但絕對推薦的高b值仍存在分歧，仍需高質量的研究加以統一。

PCa病灶內癌細胞密集增殖，造成空間間隙較前列腺正常組織小，水分子在病灶內擴散受限，因此DWI高信號、低ADC值、高b值更有助于PCa精準定位及鑒別診斷。

3.2前列腺MR-擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI) MR-DTI是基于DWI引入至少6個不同方向的擴散敏感梯度場來測量水分子擴散程度的成像技術。DTI常用ADC和各向異性(fractional anisotropy,FA)評價，ADC與DWI參數一致，FA反映的是細胞間水分子擴散方向的異同，FA值為0～1，值越接近0，表明方向越一致，反之方向異性越大[37]。因此，PCa的ADC值小于良性組織，而FA值高于良性組織，這也與PCa的病理特性相符。國內研究發現，當DTI參數ADC閾值為1.135×10-3mm2/s、FA閾值為0.196時，兩者診斷外周帶PCa的靈敏度均為96.0%，而特異度分別為95.0%、85.0%，檢出效果顯著[38]。國外研究表明，DTI在提高PCa的鑒別診斷能力上具有價值，且ADC值輔助診斷PCa的效能優于FA值[39]。FA值雖是DTI的評價參數之一，但因FA值會受噪聲及DWI信號衰減的影響[40]，故FA診斷PCa的可靠性仍有待深入研究。另外，有研究報道，DTI新型參數纖維束密度在癌灶中高于正常組織，這可能與PCa中神經和血管密度增加有關[41]。

DTI是對DWI的延伸應用，其能夠同時測量水分子運動程度和運動方向，能更加精準、真實地呈現PCa病灶內的顯微結構，對PCa的病理狀態做到了定性、定量評估，展現出較高的診斷準確性，有作為影像學生物標志物的潛力。

3.3前列腺MR-擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI) MR-DKI是DWI、DTI的進一步拓展，與基于理想狀態下水分子不受任何限制呈高斯分布擴散的DWI不同，DKI則是測量水分子在受細胞本身屏障限制的實際狀態下運動和擴散的情況，其引入了更多方向的擴散敏感梯度，并納入更多b值(包括低、高b值)。目前DKI主要參數包括平均擴散峰度值(mean kurtosis,MK)和平均擴散系數(mean diffusivity,MD)。與DTI相比，DKI提供了更多PCa組織的補充和附加信息，且由于浸潤的惡性細胞限制了水分子運動，MD值在癌癥組織中較低，而MK值較高[42]。

國內有學者報道，當MD界值為0.503×10-3s/mm2、MK界值為0.635時，DKI鑒別診斷PCa的靈敏度分別為91.2%和97.0%，特異度均為97.0%，具有顯著的診斷效能[43]。此外，國外一項研究對行DKI的患者作MRI引導下前列腺穿刺活檢，并比較癌變組和非癌變組的ADC、MD、MK值發現，3個參數均有助于提高PCa的檢出率，MD、MK的診斷價值優于ADC[44]。相較于ADC值在PCa和良性組織中易發生重疊，MK與MD則較少重疊，顯示出DKI更有利于PCa的精準診斷[45]。

雖然DKI能更真實地評價瘤灶內復雜的微細胞結構，為臨床提供更多定量評估的量化信息，理論上應具有更高的診斷價值，但一項比較DWI和DKI診斷PCa性能的Meta分析顯示兩者診斷的準確性相當[46]，因此還需要更多的研究來佐證DKI的有效性。

多參數MRI還包括動態增強MRI、磁共振波譜、MR-灌注加權成像等，隨著MRI技術在精準診斷PCa方面應用的深入，加之未來多中心聯合、大樣本數據研究的不斷出現以及相關定量參數的不斷優化，多參數MRI功能成像技術在PCa的早期精準診斷方面將繼續發揮越來越重要的作用。

4 多重影像技術聯合輔助診斷PCa

超聲、CT、PET/CT及MRI均可輔助診斷PCa，而聯合診斷可起到事半功倍的效果，其診斷PCa的價值優于各自單獨使用[47-49]。有文獻報道，RTE與CEUS聯合用于引導前列腺靶向穿刺診斷PCa的靈敏度、特異度及準確度(分別為80%、86%、80%)均高于單獨使用RTE或CEUS，兩者聯合能提高PCa的陽性檢出率[47]。此外，Del Monte等[48]將MRI與TRUS融合后引導前列腺靶向穿刺使PCa的檢出率提高14%，較單純應用MRI診斷的效果更好；另有研究將多參數MRI與RTE結合用于指導前列腺穿刺活檢，顯示出更高的診斷靈敏度和特異度[49]。最近，有研究通過系統評價和Meta分析總結發現，PET與MRI聯合對原發性PCa的檢測非常敏感，準確度達到了94.9%，尤以PSMA作為放射性示蹤劑時效果更佳[50]。目前，MRI與TRUS融合用于PCa的診斷已獲得認可，但關于其他影像學技術聯合用于診斷PCa的研究仍較少，數據較單一，仍需進一步探索發掘。

5 小 結

影像學技術為輔助定位、定性病變組織提供了可靠的信息，其引導的靶向穿刺可提高PCa的陽性檢出率，有利于PCa的早期發現及精準診斷。同時，結合不同影像學技術的定量參數，將主觀的病灶影像信息進行客觀數據化，更加便于量化區別腫瘤與正常組織，利于鑒別診斷。但不同影像學技術存在各自的局限性，如對操作者技術要求高、操作流程較復雜、在一定程度上增加患者的經濟負擔等。隨著影像學技術的發展，它們將不僅只用于PCa的診斷，還可用于輔助治療，如在CEUS的基礎上，Fan等[51]將制備攜帶阿霉素的微泡顆粒輸送至小鼠接種的PCa癌灶區，利用超聲靶向微泡破壞技術使阿霉素在癌灶區釋放，從而抑制腫瘤細胞生長。而在PET-CT及多參數MRI基礎上，有學者證明兩者可用于輔助規劃PCa的局灶性放療[52]。雖然目前關于影像學技術用于PCa治療尚不成熟，需大量研究予以驗證，但其為PCa的治療提供了新的方法和途徑，且更加微創，具有廣泛的研究前景和重要的臨床意義。