宮頸癌上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關長鏈非編碼RNA的研究進展

辛文虎，王芳

(1.蘭州大學第二醫(yī)院 a.婦科,b.生殖醫(yī)學科，蘭州 730030； 2.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州 730030)

宮頸癌是全球女性第四大惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的第四大疾病類型[1]。據(jù)統(tǒng)計，2020年全世界宮頸癌新發(fā)病例為60.4萬，死亡人數(shù)為34.2萬[1]，且年輕人群宮頸癌的患病風險逐年上升[2]，對女性的健康構成嚴重威脅。盡管隨著人乳頭瘤病毒疫苗的廣泛應用和宮頸癌早期篩查的逐漸普及，宮頸癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均呈下降趨勢[3]，但中晚期宮頸癌患者的預后仍不理想，尤其是出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移和腫瘤復發(fā)往往預示著預后不良[4]。因此，尋找新的治療靶點和預后生物標志物以提高宮頸癌患者的生存率尤為重要。

宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個多因素、多步驟、連續(xù)級聯(lián)反應過程。有研究表明，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)作為連續(xù)級聯(lián)反應的關鍵環(huán)節(jié)，在宮頸癌的侵襲和遠處轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，而間質(zhì)細胞向上皮細胞轉(zhuǎn)化可抑制宮頸癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力及腫瘤干細胞的增殖[5]，增加腫瘤細胞對傳統(tǒng)細胞毒藥物及放療的敏感性，從而降低轉(zhuǎn)移和臨床復發(fā)的可能性，這為宮頸癌的治療提供了新思路。近年來，隨著新一代基因測序和微陣列技術的快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移等生物學過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，多種lncRNA與EMT的多個核心轉(zhuǎn)錄因子相互作用，影響腫瘤的EMT進程，從而影響宮頸癌進展[6]。現(xiàn)就宮頸癌進展中與EMT過程相關的lncRNA研究進展進行綜述，為進一步探索lncRNA在宮頸癌EMT過程中的具體作用機制提供參考。

1 lncRNA

lncRNA是一類二級結構高度保守且長度大于200個核苷酸的非編碼RNA，由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄形成，因缺乏開放閱讀編碼框而不參與蛋白質(zhì)編碼，因此不具有生物學功能[7]，曾被普遍認為是基因組“暗物質(zhì)”或“轉(zhuǎn)錄噪音”。近年來，隨著高通量測序技術的發(fā)展及廣泛應用，越來越多的研究表明lncRNA廣泛參與基因表達調(diào)控，與細胞增殖、分化、自噬、遷移、免疫調(diào)節(jié)等生物學過程密切相關，尤其在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[8-9]。目前認為，lncRNA可與RNA、DNA和蛋白質(zhì)等相互作用，通過參與表觀遺傳修飾、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達調(diào)控而影響腫瘤進展[10]，部分lncRNA的異常表達在腫瘤中發(fā)揮著潛在的癌基因或抑癌基因的作用，如LINC00472、膀胱癌相關轉(zhuǎn)錄因子1和乳酸脫氫酶A的α復合體4等lncRNA已被確定為多種癌癥的腫瘤促進因子或腫瘤抑制因子[11-12]；lncRNA尿路上皮癌抗原1作為腫瘤細胞增殖生長調(diào)節(jié)因子，可以促進腫瘤的新生血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移，在子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮作用；lncRNA牛磺酸上調(diào)基因1(taurine upregulated gene 1,TUG1)上調(diào)可促進宮頸癌細胞增殖和遷移[13]。多種lncRNA已被證實可作為新型腫瘤生物標志物來評價腫瘤惡性程度和預測腫瘤進展結局，如lncRNA A174084可作為區(qū)分胃上皮良性病變與胃惡性腫瘤的生物標志物[14]。此外，部分lncRNA在指導個體化綜合治療方面發(fā)揮一定作用，lncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)可以預測卵巢癌對不同鉑類化療藥物治療的敏感性差異[5]。由此可見，多種lncRNA對腫瘤性疾病的診治以及預后評估具有一定的指導價值，但大多數(shù)lncRNA在腫瘤疾病中的生物學功能及確切調(diào)控機制尚不清楚，需要進一步研究。

2 EMT

EMT是指在某些生理或病理情況下，細胞失去典型的上皮特征并獲得間質(zhì)特性且以高度可塑性和動態(tài)方式進行轉(zhuǎn)換的一系列協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄和形態(tài)程序[15]。EMT是一個受過渡態(tài)和微環(huán)境影響的動態(tài)過程，調(diào)節(jié)EMT的機制包括表觀遺傳修飾、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、選擇性剪接、蛋白質(zhì)穩(wěn)定和亞細胞定位以及自噬調(diào)節(jié)等，其在胚胎發(fā)育、傷口愈合、組織再生、器官纖維化、腫瘤發(fā)生進展等方面發(fā)揮重要作用[16]。EMT是機體正常的、復雜且受嚴格調(diào)控的發(fā)育程序，一旦這種有序調(diào)控失控就會觸發(fā)腫瘤的侵襲及發(fā)展。研究表明，EMT是惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的關鍵步驟，癌細胞在特定微環(huán)境中響應Snail、Zeb、Twist等信號因子發(fā)生EMT重塑細胞骨架，使上皮細胞表型發(fā)生改變，上皮鈣黏素、閉鎖小帶蛋白-1、橋粒蛋白等細胞黏附蛋白表達減少，而神經(jīng)鈣黏素、波形蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶等間質(zhì)細胞分子標志物表達增加[15]，從而導致細胞間黏附力下降或喪失，上皮基底細胞極性喪失，細胞游走性明顯增加，這是惡性腫瘤出現(xiàn)周圍組織侵襲及發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的重要生物學變化過程[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)腫瘤細胞具有上皮細胞、間充質(zhì)細胞和從上皮細胞向間充質(zhì)細胞過渡細胞3種亞型，進一步證實多種信號誘發(fā)EMT使腫瘤細胞原位浸潤分離，并表現(xiàn)出腫瘤干細胞樣特性，進入循環(huán)系統(tǒng)后轉(zhuǎn)移至遠處，在遠隔器官出現(xiàn)間充質(zhì)細胞向上皮細胞轉(zhuǎn)化，從而觸發(fā)遷移停止，誘導相同的細胞增殖并孕育出新的腫瘤，可見上皮細胞與間充質(zhì)細胞之間相互轉(zhuǎn)化在腫瘤細胞侵襲、遷移過程中發(fā)揮重要作用[18]。目前研究顯示，EMT與宮頸癌、胃癌、結直腸癌、乳腺癌等的腫瘤周圍浸潤和繼發(fā)遠處轉(zhuǎn)移密切相關[19]。有研究證實，宮頸癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的化療耐藥與EMT相關[16]，但具體機制仍未完全闡明。

綜上所述，多種lncRNA與宮頸癌的侵襲、轉(zhuǎn)移過程密切相關，通過測定宮頸癌組織與正常宮頸組織的特定lncRNA表達差異，同時檢測不同生物學狀態(tài)下腫瘤細胞表型蛋白差異發(fā)現(xiàn)，部分lncRNA表達水平與決定細胞類型的表型蛋白存在緊密聯(lián)系，且存在多個共同調(diào)控通路，這為宮頸癌侵襲、轉(zhuǎn)移機制研究提供了新方向。

3 宮頸惡性腫瘤中EMT相關的lncRNA

研究報道，多種lncRNA在宮頸癌EMT相關的侵襲、轉(zhuǎn)移和放化療抵抗中發(fā)揮重要作用[20],其作用機制涉及與多梳抑制復合體2相互作用、調(diào)控EMT信號通路、介導EMT相關轉(zhuǎn)錄因子及標志蛋白表達等[21]，部分lncRNA可與微RNA(microRNA，miRNA/miR)相互作用通過多個通路促進腫瘤的發(fā)展。

3.1lncRNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1) lncRNA MALAT1位于染色體11q13.1，長度為8 707 nt，在多種腫瘤中高度富集，是一種轉(zhuǎn)移標志物和預后因子。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MALAT1在宮頸癌細胞和組織中的表達水平顯著升高，是腫瘤進展的獨立危險因素，與腫瘤大小、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期和淋巴結轉(zhuǎn)移有關，其作為miR-145的“分子海綿”與宮頸癌放療抵抗密切相關[22]。lncRNA MALAT1基因敲除可上調(diào)上皮細胞中緊密連接蛋白和上皮鈣黏素等上皮標志蛋白，下調(diào)β聯(lián)蛋白和波形蛋白等間充質(zhì)標志蛋白，從而抑制宮頸癌細胞的局部侵襲和遠處轉(zhuǎn)移，同時發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)EMT的轉(zhuǎn)錄因子Snail在轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)水平上同樣下調(diào)間充質(zhì)標志蛋白，表明lncRNA MALAT1通過EMT調(diào)節(jié)宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。周莉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MALAT1通過下調(diào)miR-124-3p/胰島素樣生長因子2信使RNA結合蛋白1分子軸促進宮頸癌細胞增殖、侵襲和EMT，為臨床宮頸癌早期診斷、治療提供潛在的分子靶點。因此，lncRNA MALAT1可能通過調(diào)控EMT過程中的關鍵基因表達影響腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。

3.2lncRNA HOTAIR lncRNA HOTAIR位于染色體12q13.13，長度為2 158 nt，被認為是癌癥轉(zhuǎn)移的有效預測因子。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTAIR在晚期宮頸癌組織中高表達，與不良預后預測因子人乳頭瘤病毒致癌基因E7呈正相關，是宮頸癌患者轉(zhuǎn)移和死亡增加的危險因素之一，宮頸癌細胞中HOTAIR的促轉(zhuǎn)移潛能與血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9和EMT相關基因密切相關[25]，lncRNA HOTAIR過表達可促進其5′區(qū)域與多梳抑制復合物結合，介導組蛋白的甲基化，調(diào)控并影響EMT進程，最終促進腫瘤轉(zhuǎn)移[26]。此外，lncRNA HOTAIR過表達可通過激活Wnt途徑促進細胞增殖，下調(diào)宮頸癌細胞lncRNA HOTAIR表達可通過阻斷Wnt信號通路減少自噬和逆轉(zhuǎn)EMT，從而提高對放療的敏感性[27]。從理論上講，lncRNA HOTAIR的活性可通過特定的干擾小RNA沉默、小分子干擾、miRNA競爭性調(diào)節(jié)、功能結構域屏蔽以及高級結構破壞等方式進行阻斷，也可以利用藥物直接干預其下游通路達到治療目的，因此針對宮頸癌組織中l(wèi)ncRNA HOTAIR高表達可設計多種藥物從不同角度對宮頸癌進行干預治療。可見，lncRNA HOTAIR可作為宮頸癌侵襲、轉(zhuǎn)移、疾病進展的有效預測因子，且可作為治療晚期宮頸癌的候選靶點。

3.3lncRNA漿細胞瘤多樣異位基因1(plasmacytoma variant translocation 1，PVT1) lncRNA PVT1位于染色體8q24.21，長度為1 716 nt，其通過與多種轉(zhuǎn)錄因子(如p15、p16、增殖相關核仁蛋白和c-MYC)相互作用促進癌性疾病發(fā)展[28]。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中l(wèi)ncRNA PVT1的表達明顯高于癌旁組織，lncRNA PVT1的表達水平與患者的總生存期呈負相關，敲低宮頸癌Siha細胞株中l(wèi)ncRNA PVT1表達水平，細胞增殖、侵襲和遷移能力均顯著下降，同時宮頸癌細胞株對順鉑的藥物反應性顯著增加，表明lncRNA PVT1可能通過驅(qū)動細胞增殖、侵襲、遷移而促進子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，并與宮頸癌細胞的順鉑耐藥性密切相關[29]。Sun等[30]證實lncRNA PVT1可以通過增強miR-195啟動子區(qū)域的組蛋白H3K27me3或直接競爭性結合miR-195來降低宮頸癌抑癌基因、EMT抑制因子miR-195的表達，增加腫瘤細胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力，同時lncRNA PVT1/miR-195軸可通過調(diào)節(jié)EMT影響宮頸癌細胞對紫杉醇的敏感性[31]。此外，lncRNA PVT1還可以通過負性調(diào)控其靶基因miR-424、miR-200b的表達促進宮頸癌細胞的增殖及遷移[32]。由此可見，lncRNA PVT1可能作為特定miRNA海綿，在宮頸癌進展中吸附特定miRNA，介導加速EMT進程，從而促進宮頸癌侵襲、轉(zhuǎn)移。因此，lncRNA PVT1及其靶向調(diào)控的miRNA均有望成為子宮頸癌治療的新靶點。

3.4lncRNA TUG1 lncRNA TUG1位于人染色體22q12，全長7.1 kb，主要表達于血管內(nèi)皮細胞，可通過影響細胞周期調(diào)控腫瘤細胞的增殖與凋亡，是潛在的腫瘤生物標志物及疾病治療靶點。lncRNA TUG1在宮頸癌組織中表達上調(diào)，與腫瘤體積大、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期晚、出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移和細胞分化程度低相關，lncRNA TUG1通過上調(diào)Bcl-2的表達抑制胱天蛋白酶3的活化，通過調(diào)控Bcl-2/胱天蛋白酶3軸促進宮頸癌細胞增殖，減少細胞凋亡，敲除lncRNA TUG1基因可激活宮頸癌細胞橋粒蛋白的表達，降低波形蛋白和纖維連接蛋白等間充質(zhì)標志蛋白的表達，部分解釋了該病的轉(zhuǎn)移機制與EMT有關[13]。此外，Hu等[13]證實lncRNA TUG1通過EMT促進癌細胞侵襲和放療耐受。可見，lncRNA TUG1在宮頸癌進展相關的EMT進程中扮演重要角色，降低lncRNA TUG1表達可抑制宮頸癌的侵襲及轉(zhuǎn)移，提高腫瘤的放療敏感性。

3.5lncRNA 鋅指E盒結合同源異型盒1反義基因1(Zinc finger E-box binding homeobox 1 antisense 1，ZEB1-AS1) lncRNA ZEB1-AS1包括2個外顯子和1個內(nèi)含子，位于染色體10p11.22，長度約2 535 nt[33]。研究表明，lncRNA ZEB1-AS1基因敲除可以誘導宮頸癌細胞中上皮鈣黏素上調(diào)和神經(jīng)鈣黏素下調(diào)，從而抑制EMT過程，茴香霉素作為p38促分裂原活化的蛋白激酶通路激活劑可以逆轉(zhuǎn)lncRNA ZEB1-AS1對HeLa細胞EMT的抑制作用，提示lncRNA ZEB1-AS1可能通過阻斷p38促分裂原活化的蛋白激酶信號通路抑制HeLa細胞EMT和遷移[34]。此外，lncRNA ZEB1-AS1被首次證明可能通過調(diào)控ZEB1促進宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，ZEB1是一種通過誘導EMT促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄因子，其在多種人類癌癥中表達異常已有報道[35]。Cheng等[36]研究發(fā)現(xiàn)，ZEB1的激活是miR-101-3p過表達引發(fā)EMT的原因，miR-101-3p/ZEB1信號通路在宮頸癌EMT過程中發(fā)揮重要作用。血管生成擬態(tài)在腫瘤形成、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色，lncRNA ZEB1-AS1與血管生成擬態(tài)關系密切[35]，這可能與lncRNA ZEB1-AS1調(diào)控相關核轉(zhuǎn)錄因子、改變EMT細胞腫瘤微環(huán)境成分、表達EMT細胞的干細胞特性等環(huán)節(jié)密切相關，這將為lncRNA在宮頸癌進展中的作用機制研究提供新思路。

3.6lncRNA核旁斑組裝轉(zhuǎn)錄本1(nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1) lncRNA NEAT1是近年來發(fā)現(xiàn)的位于人染色體11q13.1，長約3.7 kb的新型lncRNA。據(jù)報道，與鄰近正常組織相比，宮頸癌組織中l(wèi)ncRNA NEAT1表達上調(diào)，lncRNA NEAT1表達增強與腫瘤體積大、細胞分化不良、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期晚、淋巴結轉(zhuǎn)移和總生存率下降均顯著相關，因此是宮頸癌的預后標志物[37]。lncRNA NEAT1通過調(diào)節(jié)靶點miRNA功能在癌癥中發(fā)揮重要作用，有研究證實lncRNA NEAT1在宮頸癌中通過miR-361/熱激蛋白90軸促進宮頸癌侵襲及EMT進程，其中miR-361被確定為lncRNA NEAT1的抑制靶點[38]。研究表明，lncRNA NEAT1基因的敲除可以抑制宮頸癌細胞增殖、遷移和侵襲，并通過調(diào)節(jié)miR-133a/性別決定區(qū)相關高遷移率族蛋白4通路誘導細胞凋亡，lncRNA NEAT1還充當miR-9-5p的分子海綿，促進宮頸癌細胞的增殖和遷移[39]。此外，lncRNA NEAT1的過表達影響EMT進程，通過調(diào)節(jié)miR-124/核因子κB通路促進宮頸癌細胞的遷移和侵襲[39]。上述研究為宮頸癌發(fā)生進展相關的侵襲、轉(zhuǎn)移機制提供了新的理論基礎。

3.7lncRNA母系表達基因3(maternally expressed gene 3，MEG3) lncRNA MEG3位于染色體14q32.3，長度為1 600 nt，是具有10個外顯子組成的單拷貝印記基因，也是首個被發(fā)現(xiàn)的具有腫瘤抑制功能的lncRNA[40]。Zhang和Gao[41]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MEG3在宮頸癌組織中表達明顯下調(diào)，且其表達下調(diào)與腫瘤分期、淋巴結轉(zhuǎn)移、高危型人乳頭瘤病毒感染呈負相關，lncRNA MEG3在宮頸癌細胞中的表達缺失部分是由于lncRNA MEG3啟動子區(qū)和基因間差異甲基化區(qū)的超甲基化所致；另外，lncRNA MEG3過表達可降低miR-21-5p表達水平，從而通過激活p53抑制宮頸癌細胞增殖，促進宮頸癌細胞凋亡。張艷等[42]通過檢測lncRNA MEG3、miR-9-5p和細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制物5在宮頸癌組織和細胞系中的表達，發(fā)現(xiàn)MEG3/miR-9-5p/細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制物5軸可能抑制宮頸癌細胞侵襲、遷移和EMT進程，成為宮頸癌治療的潛在靶點。侯歌等[43]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MEG3具有增強宮頸癌細胞放射敏感性的作用，其機制可能與靶向負調(diào)控miR-181a-5p并激活人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/蛋白激酶B信號通路有關，為放射抵抗性宮頸癌的治療提供了新方向。

3.8其他lncRNA 近年來，還有許多l(xiāng)ncRNA被研究證實與宮頸癌進展中的EMT進程密切相關。Bo等[44]通過分析CRN、MethCH和UCSC XENA數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，lncRNA肌動蛋白絲相關蛋白1反義RNA 1在宮頸癌中的表達水平明顯升高且呈低甲基化，且其高表達與患者不良預后密切相關，表明沉默宮頸癌細胞肌動蛋白絲相關蛋白1反義RNA 1表達主要通過調(diào)控EMT相關基因表達和影響Rho/Rac信號通路來介導抗腫瘤作用。Tian等[45]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA分化拮抗非編碼RNA在宮頸癌組織和細胞系中表達上調(diào)，且與腫瘤體積增大、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期進展及預后惡化呈正相關，lncRNA分化拮抗非編碼RNA/miR-335-5p/Ras同源物相關卷曲螺旋蛋白激酶1軸在促進宮頸癌EMT進程中形成了一個新的調(diào)控網(wǎng)絡[46]；LINC00861在宮頸癌組織以及caski和Me180細胞系中的表達水平顯著下調(diào)，LINC00861表達水平下調(diào)與宮頸癌患者的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期晚、淋巴結發(fā)生轉(zhuǎn)移和總生存率下降等密切相關，LINC00861/miR-513b-5p軸通過人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制宮頸癌進展的EMT過程[47]；Wu等[48]首次揭示了人第10號染色體上磷酸酶及張力蛋白同源缺失性基因假基因1/miR-27a-3p/早期生長反應因子1軸在宮頸癌中可抑制細胞遷移、侵襲和EMT；Fan等[49]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA SPRY4內(nèi)含轉(zhuǎn)錄因子1通過調(diào)節(jié)miR-101-3p/ZEB1軸促進宮頸癌EMT，SPRY4內(nèi)含轉(zhuǎn)錄因子1/miR-101-3p/ZEB1調(diào)控網(wǎng)絡可能對宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有一定指導意義；Yang等[50]證實LINC00319通過調(diào)節(jié)miR-3127-5p/核糖核酸酶P/MRP25亞基軸，促進宮頸癌的遷移、侵襲和EMT過程，為宮頸癌的治療提供了新的干預靶點。盡管目前已發(fā)現(xiàn)多個與宮頸癌EMT過程密切相關的lncRNA下游通路，但宮頸癌患者腫瘤組織或血液中與正常人群差異表達的多個lncRNA的共同關鍵基因或信號通路仍不明確，需要進一步深入研究。

4 展 望

腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移是宮頸癌預后不良的重要影響因素，盡管越來越多的證據(jù)表明大量lncRNA參與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移相關的EMT過程，但lncRNA在宮頸癌EMT過程中的確切機制仍不明確。一方面，需要更多的基礎研究來探索其確切作用機制，如不斷探索不同種類lncRNA下游途徑和相關分子、發(fā)現(xiàn)與宮頸癌EMT進程密切相關的lncRNA下游共同分子或共同通路等，為研發(fā)治療宮頸癌的藥物提供理論基礎及治療靶點；另一方面，要解決基于lncRNA診療技術在臨床應用方面的挑戰(zhàn)，如開發(fā)便捷有效的檢測技術、實現(xiàn)脫靶效應的最小化、避免lncRNA在人體體液中的降解、探尋循環(huán)lncRNA的可行組織來源。影響宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的因素較多，目前基于單個基因的研究或診斷具有一定的片面性，如何將多種lncRNA與目前已確定的鱗狀細胞癌抗原、凋亡抑制因子Bcl-2、環(huán)加氧酶2等指標有機結合、綜合分析，為患者制訂個體化治療、隨訪方案也是值得關注的重要課題。因此，未來的研究應在大量理論研究的基礎上，深入探究宮頸癌EMT相關lncRNA的作用機制及共同靶點，更多關注循環(huán)lncRNA的存在形式和具體功能，以進行高效的臨床診斷，研制新的靶向lncRNA的治療藥物。