冠狀動脈微循環(huán)功能障礙與自主神經(jīng)研究進展

段首鵬 江洪 余鋰鐳

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430060)

冠狀動脈微循環(huán)是直徑<200 μm的冠狀動脈血管，由微動脈、毛細血管和微靜脈三部分組成，主要作用為阻力血管床和心肌代謝場所[1]。由于微循環(huán)在冠狀動脈造影中難以顯像，給疾病的診治也增加了一定困難。近年來，隨著對微循環(huán)認識的不斷深入，已證實冠狀動脈微循環(huán)功能障礙(coronary microcirculation dysfunction，CMD)是導致冠心病的基礎機制之一，同時可增加患者心腦血管不良事件的發(fā)生風險[2-5]。CMD影響50%的慢性冠狀動脈綜合征患者，影響20%的急性冠狀動脈綜合征患者，并與臨床不良事件發(fā)生率增加相關[5-6]。CMD與心外膜大血管疾病具有相同的危險因素，主要包括糖尿病、肥胖、高血壓、高脂血癥、吸煙以及年齡增長等危險因素[6]。CMD發(fā)生及發(fā)展過程中受到多種機制的調(diào)控，其中自主神經(jīng)在CMD的病理生理機制中扮演重要角色[7]。現(xiàn)對冠狀動脈微循環(huán)的結構、功能及合并糖尿病、高血壓等與自主神經(jīng)相關性進行闡述，以期為心血管疾病的防治提供新的思路。

1 CMD與自主神經(jīng)

CMD患者伴隨神經(jīng)調(diào)節(jié)功能紊亂，由心臟自主神經(jīng)功能失衡所致的微循環(huán)張力異常被認為是CMD的發(fā)病機制之一[7]。冠狀動脈微血管張力定義為基線血管直徑和最大血管直徑之間的比率，受到多種機制調(diào)控，其中包括肌源性張力、相鄰細胞發(fā)揮代謝控制作用、內(nèi)皮功能和循環(huán)因子，以及自主神經(jīng)支配[7]。腎上腺能神經(jīng)屬于交感神經(jīng)，具有調(diào)節(jié)血管緊張度的作用，該作用機制在運動時或存在內(nèi)皮功能障礙時尤為重要，但它對正常冠狀動脈循環(huán)中靜息時血管緊張度的作用顯得微不足道，主要因為冠狀動脈流量在正常情況下主要受非神經(jīng)起源機制的調(diào)節(jié)[8]。腎上腺素受體(α-腎上腺素受體和β-腎上腺素受體)在血管內(nèi)皮和平滑肌細胞水平上調(diào)節(jié)冠狀動脈循環(huán)。交感神經(jīng)活動增加可刺激腎上腺素受體，其中β2-腎上腺素受體是冠狀動脈微循環(huán)中主要的腎上腺素受體。相反，α-腎上腺素受體具有介導的收縮血管作用，但α2-腎上腺素受體除外，它們在微血管中大量分布，當位于內(nèi)皮細胞上時與血管舒張有關[9]。自主神經(jīng)功能慢性失調(diào)的特征是交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)之間的不平衡。自主神經(jīng)功能障礙包括交感神經(jīng)過度激活，迷走神經(jīng)活性降低和神經(jīng)所支配心臟和血管(包括微脈管系統(tǒng))的自主神經(jīng)纖維受損。然而值得關注的是，腎上腺素引起的冠狀動脈微血管收縮與高脂血癥、糖尿病等非神經(jīng)血管擴張機制受損有關[10]。有研究以正電子發(fā)射斷層成像測量區(qū)域腦血流量的變化作為神經(jīng)活動的一個指標，研究發(fā)現(xiàn)CMD患者伴隨迷走神經(jīng)緊張性下降，反而交感神經(jīng)功能并未增加或降低，約2/3 CMD患者的癥狀、病理生理機制可能與迷走神經(jīng)緊張性降低有關，而不是基于交感神經(jīng)活性增加[11]。然而值得注意的是，盡管血管內(nèi)皮M3型乙酰膽堿受體的激活導致一氧化氮合成的增加進而導致血管舒張，但迷走神經(jīng)在病因?qū)W中扮演的角色尚有爭議[12]。

自主神經(jīng)功能受損導致血管收縮與急性心肌梗死以及冠狀動脈再灌注后的CMD有關。一項早期研究[13]表明，繼發(fā)于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療誘導的短暫性心肌缺血，進而導致冠狀動脈阻力增加和彌漫性血管收縮的左心室功能障礙可被α受體阻滯劑消除，這一研究支持了神經(jīng)機制誘發(fā)微血管功能障礙的假說。精神神經(jīng)功能障礙CMD患者在臨床上常合并焦慮、緊張、恐懼、害怕等不良情緒，且伴有交感功能紊亂[14]。Sadamatsu等[15]的研究支持冠狀動脈血流儲備下降和局部灌注缺損，提示交感神經(jīng)的介導在微循環(huán)功能障礙中起到主要作用。Rijnierse等[16]進一步發(fā)現(xiàn)微血管功能障礙可能是影響交感神經(jīng)完整性的重要因素。因此CMD與自主神經(jīng)之間可能互為因果關系，二者同時存在并相互促進形成惡性循環(huán)，而且往往會迅速惡化病情。

2 糖尿病合并CMD與自主神經(jīng)失衡

糖尿病是微血管功能障礙的強誘導因子，二者之間互為因果，肌肉和脂肪組織的微血管功能障礙也參與了2型糖尿病的病理生理機制中[17]。糖尿病作為一種內(nèi)分泌多器官疾病，主要累及大血管、小血管以及神經(jīng)系統(tǒng)。因此，糖尿病相關CMD在心臟、視網(wǎng)膜、腎臟和皮膚等多個器官中都能被檢測到。在2型糖尿病的發(fā)病機制中，CMD的發(fā)生先于高血糖，所以在2型糖尿病中，除了高血糖之外，其他因素也會導致CMD[6]。在糖尿病進展過程中，無論是合并CMD還是伴隨自主神經(jīng)病變，其病理生理機制相同，均為多因素共同作用的結果，其發(fā)病主要與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、增加活性氧的產(chǎn)量，以及高氧化應激炎癥活動有關[6，18]。這個過程基于機體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生與清除速率間的失衡，在血管內(nèi)皮細胞中引起細胞和細胞外成分的氧化修飾直接影響內(nèi)皮細胞功能和生存能力，進而導致冠狀動脈內(nèi)皮功能不全。在動物實驗研究中已發(fā)現(xiàn)糖尿病降低心肌血流量和毛細血管密度[19]。而心臟自主神經(jīng)功能障礙和CMD增加了糖尿病患者死亡風險，但鑒于二者缺乏技術手段進行精確評估，這二者之間的直接關聯(lián)性一直難以評估。在臨床上心血管自主神經(jīng)病變是2型糖尿病患者常被忽視的嚴重并發(fā)癥，其會導致支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維受損，并導致患者心率控制不佳和血管動力學異常[20]。心血管自主神經(jīng)病變的早期癥狀表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增加和/或靜息狀態(tài)下迷走神經(jīng)活性降低，由于心率變異性的產(chǎn)生是神經(jīng)體液因素對心血管系統(tǒng)精細調(diào)節(jié)的結果，可以通過動態(tài)心電圖中心率變異性參數(shù)進行觀察進而判斷自主神經(jīng)活性的變化[21]。心臟自主神經(jīng)功能障礙在既往研究中已被證實與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關[21-22]。在無心血管疾病的2型糖尿病患者中，von Scholten等[23]證明了心臟自主神經(jīng)功能與CMD之間的獨立相關性，也說明了心臟自主神經(jīng)功能的降低和腎上腺素受體的損害可能導致CMD的發(fā)生及發(fā)展。

3 高血壓合并CMD與自主神經(jīng)失衡

以往認為高血壓引起的心臟病主要與大血管并發(fā)癥有關，但微血管異常與心臟結構功能改變也是高血壓心臟病的重要環(huán)節(jié)之一。需要強調(diào)的是即使無冠狀動脈狹窄的高血壓患者，其冠狀動脈血流儲備與無高血壓患者相比減少30%～50%，然而冠狀動脈血流儲備下降程度與高血壓左心室肥厚程度并不一致[24]。在臨床上高血壓心臟病是肥厚型心肌病中的特殊類型，典型表現(xiàn)為左心室肥厚致心肌缺血和收縮舒張功能障礙，可表現(xiàn)為心律失常和有癥狀的心力衰竭[25]。在高血壓心臟病的血管改變中，常可發(fā)現(xiàn)大動脈僵硬度增加、小動脈重構以及微血管密度降低，尤其以動脈中層和血管周圍膠原纖維增多最為明顯[26]。高血壓患者CMD降低的原因主要是冠狀動脈阻力上升、阻力小動脈血管外壓力上升[24]。其中神經(jīng)體液因素在CMD發(fā)生進展中發(fā)揮了重要作用，內(nèi)皮依賴的血管舒張反應嚴重受損且腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)所介導的心肌重構進一步加速心室重塑。除了阻力血管結構重塑、毛細血管網(wǎng)密度減少及內(nèi)皮功能受損的冠狀動脈機制外，由于舒張期心肌張力增大而進一步升高阻力小動脈血管外壓，CMD受損水平進一步上升[26]。趙剛等[27]基于269例原發(fā)性高血壓患者，根據(jù)脈搏波傳導速度評價血管功能，研究發(fā)現(xiàn)：交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂在誘發(fā)高血壓發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，提示交感神經(jīng)興奮性與高血壓動脈硬化密切相關。而且高血壓患者的自主神經(jīng)功能常受損，交感神經(jīng)活性增強，迷走神經(jīng)活性減弱，導致血壓變異性增大，而心率變異性降低。以上因素可單獨或者聯(lián)合作用引起氧化應激、內(nèi)皮功能障礙、血管管壁的應力變化，導致冠狀動脈收縮同時冠狀動脈結構也重塑，最終破壞血管穩(wěn)態(tài)導致CMD[28-29]。除此之外，高血壓患者交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)失衡和晝夜節(jié)律紊亂相關，交感神經(jīng)的激活水平與器官損害程度成正比[30]，因此高血壓不僅可以導致血管方面CMD的問題，還可以在神經(jīng)系統(tǒng)方面導致自主神經(jīng)紊亂，二者同時存在時，可因介導相同作用機制而相互促進，進而加重高血壓和靶器官損害的發(fā)生和發(fā)展。然而高血壓合并CMD與自主神經(jīng)失衡相關具體機制仍有待研究進一步闡明。

4 女性CMD與自主神經(jīng)失衡

女性缺血綜合征評估中一項多中心調(diào)查研究指出，女性冠狀動脈病變無論在大血管和微血管的結構上還是功能上都與男性有差異，在結構上，動脈較細、僵硬度增加和病變更彌散；在功能上，有內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙和炎癥反應[31]。在CMD的患者中已發(fā)現(xiàn)此類患者的左心室過度收縮和心臟交感神經(jīng)亢進，然而這種情況在以持續(xù)性胸痛并排除明顯的冠狀動脈狹窄的女性中更為常見[32]。最近的數(shù)據(jù)也表明，在心血管疾病情況下，女性有更高的交感神經(jīng)活性增加和交感神經(jīng)激活增加的基線[33-35]。因此，越來越多證據(jù)表明在病理狀態(tài)下交感神經(jīng)的抑制對代謝性疾病以及心血管疾病可以獲益，然而在微血管功能障礙方面，雖然自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)和CMD之間的直接聯(lián)系從未被證實，但越來越多的證據(jù)表明微血管心絞痛與心臟交感神經(jīng)過度活躍和迷走神經(jīng)損傷有關[36]，Maredziak等[37]研究表明在左室射血分數(shù)>65%的患者中，女性發(fā)生主要心血管不良事件的風險增加，而男性與主要心血管不良事件的風險無關，研究也進一步發(fā)現(xiàn)導致這種差異的原因可能是與微血管功能障礙和女性交感神經(jīng)張力的增加有關，并強調(diào)了心臟自主神經(jīng)平衡和CMD受損作為心血管風險標志物的重要性。因此，女性CMD與自主神經(jīng)失衡的相關性仍有待進一步深入研究。

5 展望

目前處于影像學、材料學及計算機后處理軟件的高速發(fā)展時代，冠狀動脈功能學評估心肌缺血精確度日益提高，同時功能學評價的應用日益廣泛，這些發(fā)展促進了冠狀動脈微循環(huán)功能、心肌缺血以及自主神經(jīng)功能的平臺更加有效地結合，為進一步研究人體生理及病理狀態(tài)下冠狀動脈的血液動力學特點打下理論基礎，并在將來有助于為心血管疾病患者進行危險分層管理，使臨床精準化、系統(tǒng)化。