殘余膽固醇預測動脈粥樣硬化性心血管疾病的研究進展

陳林滔 田清平 劉梅林

(北京大學第一醫院老年科，北京 100034)

低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)已經被證實是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的危險因素。幾十年來，包括他汀類、依折麥布和前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 9抑制劑[1]在內的降LDL-C療法已被引入臨床來改善預后。但有研究[2]顯示，在急性冠狀動脈綜合征事件發生后，即使LDL-C降低到1.4 mmol/L，7年內主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、需要再入院的不穩定型心絞痛、冠狀動脈血運重建或非致死性卒中等復合終點)發生率仍為32.7%。且載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)和脂蛋白a導致的心血管殘余風險也逐漸被人們所重視。目前降脂治療的臨床指南也主要基于LDL-C和載脂蛋白來制定，而近年來國內外關于殘余膽固醇(remnant cholesterol，RC)的研究提示其在ASCVD的發病方面有著越來越重要的預測作用。

1 RC的定義

RC通常是指富含甘油三酯(triglyceride，TG)的脂蛋白膽固醇，包括禁食狀態下的中間密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇(very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)以及在非禁食狀態下包括乳糜微粒殘余物[3]。RC來自兩個途徑：肝臟中產生VLDL-C的內源性途徑，以及攝入膳食脂肪后腸細胞中產生乳糜微粒殘余物的外源性途徑。RC定量方法有計算和直接測量兩種。臨床上常用的計算方法如下，總膽固醇(total cholesterol，TC)-高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)再-LDL-C，即公式RC=TC-HDL-C-LDL-C，而LDL-C常采用Friedewald方程計算或直接測量獲得結果[4]。其他測量RC的方法如直接自動分析法、免疫分離法和超速離心法由于費用較高和檢驗方法復雜暫未在臨床中廣泛應用[5-6]。研究[7]顯示，與計算法相比，直接測量法可發現5%被計算法認為是一般風險的而實際為心肌梗死高風險的人群，有待未來通過技術的革新使得直接測量法在臨床上得到普遍推廣。

2 RC與ASCVD的關系

RC與動脈粥樣硬化關系密切，越來越多的研究顯示，RC在心血管疾病發病過程中發揮了重要作用。

研究[8]顯示餐后TG和RC較餐前明顯升高，且與冠心病發病具有相關性。國內有研究[9]納入了409例患者(273例冠心病組和136例非冠心病對照組)，結果發現富含TG的脂蛋白代謝產物殘余樣脂蛋白顆粒膽固醇(remnant lipoprotein particle cholesterol，RLP-C)是受試者冠心病風險的獨立預測因子(P<0.05)。提示非禁食狀態的RC水平在動脈粥樣硬化的發生中起著至關重要的作用。Fujihara等[10]用免疫分離方法測量了247例服用他汀類藥物且LDL-C<1.8 mmol/L的穩定型冠心病患者的RLP-C，在平均38個月的隨訪期內，發現RLP-C≥0.1 mmol/L的患者發生MACE的概率顯著高于RLP-C<0.1 mmol/L的患者(P<0.01)。在多變量Cox比例風險分析中發現，調整已知傳統危險因素包括TG和ApoB等脂質變量后，RLP-C仍是MACE的重要預測因子(HR=1.62，95%CI1.26～2.07，P<0.01)。

關于RC在不同種族的研究，Joshi等[11]在JHS研究和FOCS研究中分別收集了4 114例美國黑人和818例白人的血清脂蛋白樣本并進行了8年隨訪，在JHS和FOCS人群中發生冠心病事件分別為112次和34次。對年齡、性別、體重指數、吸煙、血壓、糖尿病和降脂治療等因素進行調整后，發現兩組研究得出的結論類似，RLP-C水平與受試者冠心病事件呈正相關，且將兩組人群合并后進行多變量調整分析發現，RLP-C每增加1個標準差，冠心病發生風險增加23%(HR=1.23，95%CI1.06～1.42，P<0.01)。

PREDIMED研究[12-13]納入了6 901例心血管高風險人群，平均年齡67歲，男性43%，體重指數30 kg/m2，48%患有糖尿病，中位隨訪時間4.8年，263例發生MACE。分析顯示，TG和RC的水平與心血管結局相關，而非LDL-C，且獨立于其他危險因素。在一項心血管低風險人群的ASCVD事件一級預防研究中，Quispe等[14]匯總了來自社區動脈粥樣硬化風險研究(n=9 748)、動脈粥樣硬化多種族研究(n=3 049)和年輕人冠狀動脈風險進展研究(n=4 735)共17 532例無ASCVD的個體數據發現，在調整LDL-C和ApoB在內的多種變量后，log RC與ASCVD風險相關(HR=1.65，95%CI1.45～1.89)。當RC>0.62 mmol/L時，MACE風險增高40%～50%，RC可獨立于傳統危險因素、LDL-C和ApoB水平等來預測MACE。Balling等[15]在CGPS研究中運用多變量調整風險分析模型發現，RC子類中的VLDL-C是與MACE最相關的危險因素，優于中間密度脂蛋白膽固醇。

在家族性高膽固醇血癥患者中，有研究[16]表明，血清RLP-C水平與冠心病患病率及其冠狀動脈嚴重程度顯著相關。在logistic回歸分析中調整年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、HDL-C、LDL-C和脂蛋白等因素后，發現RLP-C與冠心病患病率仍具有統計學意義(P<0.001)。提示在家族性高膽固醇血癥患者冠心病的發展過程中，RC發揮了重要作用。

有關RC在糖尿病和腎病患者的MACE相關性研究中，國內一項研究[17]納入了接受經皮冠狀動脈介入治療的2 419例非ST段抬高型心肌梗死患者，36個月的隨訪中454例患者經歷MACE。回顧性分析發現RLP-C水平與受試者亞組中合并糖尿病患者的復發MACE具有明顯相關性(HR=1.385，95%CI1.183～1.620，P<0.001)，提示糖尿病患者中較高的RC水平可能會導致更多的MACE。Nguyen等[18]對365例糖尿病合并慢性腎臟病的患者進行了研究，在進行(45±23)個月的隨訪中，有59例患者發生了MACE。在多變量Cox分析中發現RLP-C≥0.11 mmol/L是MACE的重要危險因素。關于RC與糖尿病和腎病患者發生MACE的相關性，未來將需要更多的研究進一步證實。

3 RC致動脈粥樣硬化的機制

現有研究認為在熱量攝入過多、肥胖、糖尿病和影響脂蛋白代謝的遺傳變異等情況下，血漿中存在過量的RC，而RC能直接或間接地導致動脈粥樣硬化[19]。內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的初始過程，即循環系統中過多的RC會增強血小板活性和凝集，激活纖溶酶原激活物抑制劑-1，最終導致血栓形成，經過反式激活內皮生長因子受體刺激平滑肌細胞增生，上調細胞內黏附因子-1等刺激單核細胞聚集和趨化蛋白-1的表達[20]。此外，RC因顆粒較大直接沉積在血管內皮下，將直接加速巨噬細胞吞噬并向泡沫細胞轉變，促進動脈粥樣硬化的形成和產生低級別炎癥，最終導致ASCVD和MACE等事件的發生[21]。

4 降低RC的治療方法

目前降低RC的方法主要針對降低TG的治療。首先，改變生活方式，包括飲食結構調整(減少碳水化合物和脂肪的攝入)、運動、減少酒精攝入和減輕體重，能有效減少TG。其次，經典降脂藥如他汀類、貝特類、煙酸和omega-3脂肪酸類藥物的使用都能在一定程度上降低TG。他汀類降低TG的幅度有限，為10.7%～15.4%[22]。貝特類通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體發揮其脂質修飾作用，能降低基線TG水平的30%～50%[23]。煙酸類能抑制脂肪的分解，減少游離脂肪酸和VLDL-C的形成，能降低基線TG水平約30%[24]。omega-3脂肪酸穩定細胞膜和減少炎癥，從而減少脂肪酸分解和保護肝臟細胞活性，能降低基線TG水平的30%～50%，且TG降低程度呈劑量依賴性[25]。此外，針對TG調節基因的靶向藥物的相關研究也在積極開展。在反義寡核苷酸和小干擾技術的應用下，通過特定的mRNA降解使得特定基因沉默，可作為降低TG和RC水平的新法。已上市的代表藥volanesorsen的作用靶點是調節TG合成的關鍵調節因子載脂蛋白C-Ⅲ，volanesorsen能減少載脂蛋白C-Ⅲ的產生，從而降低TG水平。研究[26]顯示volanesorsen使家族性高乳糜微粒血癥患者TG水平降低77%(平均降低19.3 mmol/L)，其中77%的患者TG水平<8.5 mmol/L。基因靶向類藥物還有AKCEA-APOCIII-LRx、Evinacumab等處于臨床試驗階段，未來有望上市[27-28]。

5 結語

隨著RC與心血管疾病的相關性研究的不斷進展，越來越多的證據提示RC是ASCVD發病的重要預測因素。對于ASCVD一級或二級預防治療，除標準的干預傳統心血管危險因素外，額外降低RC的重要性值得重視和進一步研究。目前尚無推薦的RC正常范圍值，RC測量的標準化也需要達成共識，未來也需要更多針對RC的治療以及治療后與ASCVD的發病和預后的相關研究的開展。