氧化三甲胺與老年慢性心力衰竭相關性的研究進展

王章 鄔真力

作者單位：010010 內蒙古自治區呼和浩特市，內蒙古醫科大學(王章)；010020 內蒙古自治區呼和浩特市，內蒙古自治區人民醫院老年醫學中心(鄔真力)

CHF是各類心血管疾病發展的終末階段，病情復雜，發病率高，且預后不良。根據流行病學調查顯示，普通人群患病率約為1.0%～2.0%，老年人群患病率可達6%～10%。伴隨著人口老齡化加劇，我國老年CHF患病率及死亡率均呈明顯上升趨勢，年死亡率可達40%，成為心血管疾病最常見的死亡原因之一[1]。最新研究提示，老年CHF病人腸道微環境失衡，腸道菌群代謝產物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)高表達，被認為是影響老年CHF的獨立危險因素。而通過補充腸道益生菌，改變腸道菌群結構，降低血液中TMAO含量，有助于改善老年CHF病人癥狀及預后。本文就TMAO與老年CHF相關性進行綜述，旨在為老年CHF的防治提供新思路。

1 老年腸道微環境改變

腸道微環境是指腸道微生態環境，由胃腸道內眾多的微生物組成，這些微生物稱為腸道菌群。各類腸道菌群之間呈現動態平衡，在維持宿主健康中起關鍵作用[2]。健康成年人腸道菌群構成豐富，約有400～500種，主要包含有厚壁桿菌(phylum firmicutes)、擬桿菌(bacteroides)、變形桿菌(proteus)、放線菌(actinomyces)、梭桿菌(fusobacteria)和疣狀桿菌等[1]。健康的腸道微環境維持腸道屏障功能，包括機械屏障、免疫屏障、生物屏障、化學屏障、胃腸動力等5個部分。正常的腸道黏膜各細胞間緊密連接形成腸道機械屏障，淋巴組織及分泌的抗體維護腸道免疫屏障，與腸道菌群形成的腸道生物學屏障，有效阻止致病菌及內毒素入侵[2]。腸道黏膜分泌的黏液、消化酶及腸道內正常菌群分泌的代謝產物形成化學屏障，能夠裂解、殺滅細菌，抑制細菌在腸道上皮的粘附、定植及擴增，同時轉換細菌攻擊位點，使細菌與腸道分泌物結合，加速細菌隨糞便排出[3]。

老年人消化系統功能逐步退化[4]，其腸壁供血欠佳，腸道黏膜萎縮、變薄，腸道分泌的黏液及各類消化酶減少、活性減低，腸系膜淋巴結數量減少、體積減小，抗體分泌減少，最終導致腸道機械、化學及免疫屏障功能均減弱[5]。同時，由于老年人飲食結構單一，存在咀嚼能力減弱，吞咽困難，便秘頻發等原因，腸道菌群多樣性下降，優勢菌種轉移，使有益菌群減少，病原菌感染風險增高，菌群代謝產物出現紊亂，生物學屏障遭到破壞[1]。此外，老年人腸道蠕動、排空速度減弱，胃腸動力明顯受損[6]。

2 腸道微環境與老年CHF

越來越多研究表明，CHF不單是以血流動力學障礙為特征的臨床綜合征，腸道微環境失衡及腸道代謝產物改變與CHF的病理生理過程密切相關。當CHF發生時，心輸出量減少，體循環再分配導致腸道灌注明顯減少，腸黏膜缺血壞死、連續性中斷、通透性增加，引起細菌易位、內毒素入血[7]。激活免疫系統釋放TNF-α、IL-1、IL-6等大量炎性介質，一方面誘導腸黏膜細胞凋亡，加重腸道屏障功能損傷，加速細菌及內毒素易位；另一方面損傷血管內皮細胞，引起心肌細胞代謝異常，最終導致心肌凋亡、心臟結構及功能改變[8]。同時，內毒素引起循環低胃泌素，出現胃排空延遲、腸蠕動減弱，加速腸道內致病菌生長，使腸道菌群構成及比例失衡[9]。Hayashi等[10]比較了CHF病人與健康對照組糞便中的細菌和真菌，結果表明，CHF病人比對照組更易感染致病細菌。同時，分析顯示念珠菌、彎曲桿菌和志賀菌與疾病的嚴重程度呈正相關。在老年人群中，由于其自身的腸道結構改變、菌群失調、腸道菌群代謝產物紊亂，使老年人腸道微環境與CHF的關系較其他年齡組更為密切，具有癥狀更重、預后更差的特點[11]。

3 腸道代謝產物TMAO與老年CHF

3.1 TMAO代謝與老年CHF TMAO是腸道菌群代謝產物三甲胺(trimethylamine，TMA)的肝內氧化產物，被認為是腸道微環境與CHF之間的關鍵介質。腸道菌群可以消化食物中膽堿、肉堿、磷脂酰膽堿等，形成TMA，TMA被腸道吸收之后轉運至肝臟，在肝臟黃素單氧化酶3(flavin-containing monooxygenases 3, FMO3)的作用下氧化成為TMAO，并通過腎臟排泄。不是所有的腸道細菌都能產生 TMA，較高的血液TMAO水平可歸因于具有TMA裂解酶的微生物組[12]。基因分析表明，在厚壁菌、放線菌和變形桿菌中表達促進TMA合成的相關基因，在乳酸桿菌、雙歧桿菌屬表達抑制TMA生成的相關基因[13]。TMAO參與氧化反應，可調節細胞內外滲透壓，促進核酸、蛋白質穩定性，參與調節各種酶和激素的活性，其異常分泌與動脈粥樣硬化、高血壓、心房顫動、急性冠脈綜合征、CHF進展密切相關[14]。

CHF引起腸道形態和功能顯著變化，腸道菌群失衡，腸道菌群代謝產物紊亂，老年CHF病人腸道微環境受損更重，更易感染致病細菌，導致TMA合成增多，通過受損腸道黏膜進入肝臟經代謝引起循環高TMAO血癥[12]。TMAO的濃度與心功能分級具有相關性，在老年CHF病人中表達更高。一項動物實驗顯示，TMAO飼養的小鼠，CHF的易感性增加[15]。使用橫向主動脈弓縮窄模型誘導CHF大鼠的實驗結果顯示，與對照組相比，CHF組循環TMAO水平升高，病理性左室擴張，左室射血分數降低，循環腦鈉肽水平升高，肺水腫增加，心肌纖維化增加，心肌重塑[15]。另一項納入了720例CHF病人的研究顯示，CHF病人血液中TMAO水平顯著高于對照組，TMAO水平的升高與5年病死率呈正相關[16]。而與TMAO相關的心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發生的Meta分析顯示，高TMAO病人的MACE發生率升高62%，死亡率增加63%，且與既往心血管病史無關，同時，MACE發生率顯示出對TMAO的劑量依賴性[12]。因此TMAO水平升高可作為預測心血管疾病風險的一種獨立新因子。

3.2 TMAO引起老年CHF機制 TMAO的作用機制尚在不斷研究中。研究表明，TMAO表達水平與左室射血分數下降、心肌間質細胞及血管周圍細胞纖維化、心肌重塑等密切相關[15]。

深入分析TMAO與老年CHF進展相關性發現，TMAO主要通過活化TGF-β/Smad信號通路、激活炎癥反應、促進成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化、促進成纖維細胞增殖遷移和膠原蛋白分泌引起心肌纖維化，最終導致心肌重塑[15]。TMAO在心肌纖維化過程中可能還涉及TLR4-NLRP3-TGF-β信號通路，NOD樣受體蛋白3 (NLRP3)炎性小體是NOD受體家族的重要成員之一，TMAO可通過增加Toll樣受體4(TLR4)的表達，激活NLRP3炎性小體，引起IL-β/pro-IL-1β、TGF-β、ColⅠ和Col Ⅲ水平的升高，促進心肌纖維化。研究證實，NLRP3可以調控TGF-β/Smad3信號通路，促進心肌纖維化的過程，造成心肌重構[17]。

近年來研究人員發現，TMAO亦可通過PI3K/AKT/mTOR信號通路提高心臟成纖維細胞的增殖活力，引起心肌重塑。而升高的TMAO水平與NF-κB蛋白表達增加、心室間質纖維化面積、心肌纖維化標志物水平相關，因此NF-κB亦被認為與心肌纖維化相關。

同時，TMAO可通過抑制膽固醇逆向轉運，增加巨噬細胞上清道夫受體表達，導致巨噬細胞內膽固醇積聚，加速泡沫細胞形成，并可改變膽汁酸譜，抑制膽汁酸合成，促進動脈粥樣硬化形成，誘發并加快CHF終末事件的出現[18]。此外，TMAO通過誘導腎臟氧化應激反應，加快腎間質纖維化的進程，引起水鈉潴留，導致腎臟功能衰退，加快老年CHF的進展[19]。

4 基于腸道代謝產物TAMO的老年CHF治療

隨著研究深入，腸道微環境成為CHF治療的新靶點。有幾種治療策略可影響TMAO代謝，降低心血管疾病的發生率[20]。

4.1 補充腸道益生菌 益生菌干預已被證實會影響腸道微生物群的含量，影響產生TMAO的菌群結構，從而改善CHF疾病進展[19]。益生菌主要有酵母菌、乳酸菌、雙歧菌、放線菌等。乳酸桿菌及雙歧桿菌與TMAO生成呈負相關，可直接減少循環TMAO含量，減輕其對心臟的毒害作用[21]。同時，益生菌可降低腸道微環境pH值，通過競爭病原體在腸道的結合位點，阻止病原菌侵襲、抑制病原菌的黏附定植及生長，實現調整腸道菌群結構，減少產TMAO菌群的豐度，有效減少TMAO生成，減輕心肌重構[19, 21]。此外，益生菌具有保護和修復腸道黏膜屏障的作用。有研究發現，使用益生菌鼠李糖乳桿菌可減輕心肌肥厚[22]。

4.2 飲食結構與腸道微環境改變休戚相關 富含纖維素的“地中海”飲食可以減少TMAO生成，繼而降低心血管疾病風險[23-24]。然而，老年人咀嚼功能減低、吞咽困難阻礙了對纖維素的攝入。但也有研究認為，腸道微生物群的組成在一生中幾乎沒有變化，調整飲食結構對心血管疾病的干預作用有限[21]。

4.3 腸道微生物群移植——“糞菌移植” 該策略旨在取代病人腸道病原體，并將健康個體的糞便菌群引入高危病人體內，以減少產TMAO菌群豐度。該治療體現了微生物治療手段的臨床價值，但存在引入內毒素、產生排斥反應的風險，且無法實現制藥工業化生產，病人接受度低，在老年人群中實現困難[25]。

4.4 抗生素改變腸道微生物結構 抗生素的抗菌作用可以減少產TMAO菌群豐度，繼而減輕TMAO的心肌毒害作用。一項動物實驗研究也表明，接受抗生素治療的小鼠在恢復期間左心室功能改善。然而抗生素的抗菌作用沒有特異性，使用不當會殺死體內的有益細菌，產生耐藥性菌群，打破了腸道微環境的穩定性，引起各種不良反應，無益于心力衰竭治療[26]。因此，我們應該權衡抗生素的不良反應和臨床療效。

4.5 選擇性靶向關鍵酶抑制治療 有研究顯示，選擇FMO3抑制劑，可降低代謝產物TMAO濃度，增加了控制代謝物產生的潛力，從而減少罹患心血管疾病的風險。但FMO3抑制劑可誘發肝臟炎癥，其危害遠大于收益[27]。

5 總結

腸道微環境在CHF進展中扮演重要角色，而老年人是CHF主要患病人群，腸道微環境失衡成為老年CHF反復發作、病情復雜、預后不良及病死率高的一個重要原因。TMAO可誘導心肌纖維化，引起心肌重塑，將TMAO作為老年CHF一級預防的新型標志物將引起傳統心血管疾病危險因素的轉變，并為新的治療方法和專門針對腸道微環境調節的治療手段打開新的大門。